《Clinical Lung Cancer》：De Novo Lung Cancer after Lung Transplantation: Rethinking Surveillance and Early Detection
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摘要
微摘要
在2,541例肺移植（LTx）受者中，47例发生肺癌（LC）。诊断后中位生存期为0.57年。受者、供者及移植相关因素与肺癌的发生和死亡相关，强调移植后需要加强并采用风险适应的监测策略。
目的
虽然肺移植（LTx）是老龄化人群中终末期肺病的既定疗法
摘要
微摘要
在2,541例肺移植（LTx）受者中，47例发生肺癌（LC）。诊断后中位生存期为0.57年。受者、供者及移植相关因素与肺癌的发生和死亡相关，强调移植后需要加强并采用风险适应的监测策略。
目的
虽然肺移植（LTx）是老龄化人群中终末期肺病的既定疗法，但肺癌（LC）使移植过程复杂化。本研究旨在阐明与LC发生及诊断后死亡相关的因素。
患者与方法
研究人员在一家认证的肺癌中心开展了一项回顾性单中心观察性研究，纳入1997年至2025年间LTx后发生原发性LC的患者。评估了特征、生存情况以及LC发生和死亡的预测因素。
结果
在2,541例LTx受者中，47例发生LC，发病率为1.9%。从LTx到LC诊断的中位时间为6.05 [3.44–8.89]年。移植时受者年龄为55 [IQR 45–59]岁；供者年龄为52 [46–60]岁。大多数肿瘤发生在移植肺（N=33，70%）。LC诊断后生存期为0.57 [0.22–1.64]年。单侧LTx（HR 2.89）、供者吸烟史（HR 1.82）、间质性肺病（ILD）/肺纤维化（HR 1.49）、受者年龄增长（每10年HR 1.37）以及受者累积吸烟暴露（每10包年HR 1.13）与LC发生相关。IV期疾病（HR 2.56）、单侧LTx（HR 2.13）、LC诊断时间延长（HR 2.09）和供者年龄较大（HR 2.03）与死亡相关。
结论
LTx后肺癌是一种罕见的并发症，预后不良。受者、供者和移植相关特征与LC发生相关，而晚期疾病和选定的移植相关因素与死亡相关。在老龄化的LTx人群中，应加强筛查方案。
肺移植术后新发肺癌：临床特征、生存与风险预测的单中心解读
肺移植（LTx）是终末期肺病在老龄化人群中的成熟治疗选择，国际心肺移植学会登记处每年记录超过4,500例LTx。近年来中位生存显著改善，长期存活者数量增加，但此类人群长期承受慢性免疫抑制、供受者累积危险因素及年龄相关并发症的威胁。慢性肺移植物功能障碍（CLAD）仍是晚期发病和死亡的主要原因，然而新发恶性肿瘤，尤其是肺癌（LC），对移植后结局、生活质量及总生存的影响日益显著。由于合并症、移植物功能障碍以及免疫检查点抑制可能诱发排斥或移植物损伤，LC的治疗选择受限。既往研究多聚焦于LC的频率和不良预后，缺少对受者、供者特征及移植方式对死亡影响的系统分析，也未能明确可用于指导术后监测的因素。Saing等人的近期基准分析亦强调需采用早期检测和局部治疗的定制化方法，但关键风险因素仍不明确。为此，研究人员开展了一项高容量认证肺癌中心的单中心回顾性研究，旨在描述LTx后LC的特征、评估生存、分析临床与分子病理特征，并探索与LC发生和死亡相关的因素。
研究在德国一认证肺癌中心进行，纳入1997年至2025年间2,541例LTx受者中经组织学确诊的原发性LC患者，排除移植前LC及移植肺内已确诊的肺癌。研究人员从电子病历提取受者、供者及肿瘤特征，按第8版TNM分类确定LC分期。共发现47例LC，发病率1.9%。诊断后中位生存仅0.57年。通过Kaplan-Meier法评估生存，并用两套多变量Cox比例风险回归模型分别识别死亡和LC发生的独立预测因子。其中LC发生模型采用分层两阶段抽样，纳入47例病例和382例无癌受者，结合逆概率加权与抽样校正方差，并经1,000次bootstrap进行内部验证，模型C指数>0.7。该研究具体结论将在以下结果中详述。
结果部分：
**研究人群与肺癌特征**：在2,541例LTx受者中，47例（1.9%）发生LC，中位诊断时间为移植后6.05年。受者移植时中位年龄55岁，男性占60%；最常见移植原因为间质性肺病/肺纤维化（49%）和慢性阻塞性肺病/阻塞性肺病（30%）。64%有吸烟史，中位吸烟量为24包年。70%的LC发生于移植肺，21%于保留自身肺，9%于壁层胸膜。组织学以腺癌（45%）和鳞状细胞癌（38%）为主，诊断时IV期占47%。分子检测（11例可评估）显示Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变11%，肿瘤蛋白p53（TP53）9%，间质-上皮转化因子（MET）2%，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）2%；程序性死亡配体1（PD-L1）表达在可评估肿瘤中多为<1%。治疗方面，26%接受最佳支持治疗，34%接受手术切除，其余接受放疗、化疗或放化疗。
**总体生存**：LC诊断后中位生存0.57年。按肿瘤部位分层，移植肺来源的LC患者生存较好（中位0.98年），自身肺（0.31年）和胸膜（0.20年）来源者较差（P=0.03）。分期差异显著：I期中位生存2.52年，IV期仅0.22年（P=0.01）。死亡原因以LC进展为主（62%）。
**肺移植术后肺癌发生和死亡的预测因素**：针对死亡的多变量Cox模型显示，IV期疾病（HR 2.56）、单侧LTx（HR 2.13）、从移植到LC诊断时间延长（HR 2.09）和供者年龄较大（HR 2.03）均与死亡风险增加独立相关。针对LC发生的逆概率加权Cox模型显示，单侧LTx（HR 2.89）、供者吸烟史（HR 1.82）、ILD/肺纤维化（HR 1.49）、受者年龄每增加10岁（HR 1.37）及受者吸烟量每增加10包年（HR 1.13）均与LC发生风险增加独立相关。探索性联合分析中，受者年龄增长10岁合并供者吸烟史的HR为3.71，20包年受者吸烟暴露合并供者吸烟史的HR为2.16，而ILD/肺纤维化、单侧LTx和20包年吸烟暴露三因素组合的HR高达6.39。
讨论部分总结：研究人员指出，晚期供者年龄中位数52岁反映了欧洲移植供者池的现状，并非中心偏差，而应作为术后风险分层的变量。受者年龄、吸烟暴露、结构性肺病和单侧移植等特征在移植时即可获得，可为风险适应监测提供依据。70%的肿瘤见于移植肺，提示风险不限于保留的自身肺，供者吸烟暴露也强化了累积致癌损伤。单侧LTx患者中，91%的肿瘤位于保留自身肺，且此类患者多合并肺纤维化/ILD，研究人员认为其不良预后可能与保留自身肺和潜在纤维化表型相关。分子病理特征如KRAS、TP53等改变，以及PD-L1表达，在非移植非小细胞肺癌中指导靶向治疗，但本队列中因免疫排斥风险未使用免疫检查点抑制剂。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量有限，且未评估筛查的利弊，因此需要前瞻性多中心研究验证。
结论：LTx后LC虽然罕见，但预后极差。早期与晚期生存差异显著，提示应加强筛查。支持高危受者至少每年接受CT检查，并对可疑结节及时进行多学科评估，包括可行的微创诊断。该研究为制定LTx术后肺癌风险分层策略提供了基础。
