透明质酸直肠隔离胶在MRI引导自适应近距离治疗宫颈癌中的剂量学与临床结局：一项II期随机对照试验

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Dosimetric and clinical outcomes of hyaluronic acid rectal spacer in MRI-guided adaptive brachytherapy for cervical Cancer: A phase II randomized controlled trial

　　

目的：明确同步放化疗后行MRI引导自适应近距离治疗（MR-IGABT）的局部晚期宫颈癌患者中，透明质酸凝胶注射（HGI）作为直肠隔离胶的剂量学效应与可行性。方法与材料：这是一项前瞻性、平行分组、优效性II期随机对照试验，在泰国朱拉隆功国王纪念医院进行。符合条件者为18–80岁、经组织学确诊的宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌，FIGO 2021分期IB–IVA期，ECOG体能状态0–2分，计划行根治性同步放化疗序贯MR-IGABT的患者。患者按1:1比例随机分配至HGI组或非HGI组，并按肿瘤大小（>4 cm vs ≤4 cm）分层。主要终点为单次分次的直肠D2cm3（物理剂量，Gy）。次要终点包括累积直肠、膀胱和乙状结肠D2cm3、高危临床靶体积（CTVHR）D90/D98、急性不良事件及隔离胶几何参数。结果：2023年8月至2024年12月期间，共纳入26例患者（每组13例）。平均单次分次直肠D2cm3在HGI组为3.8 ± 0.7 Gy，非HGI组为4.1 ± 0.7 Gy（均差 ?0.3 Gy；95% CI ?1.0至0.2；p = 0.206）。累积直肠D2cm3两组间无差异（65.9 ± 5.6 vs 65.9 ± 4.3 Gy EQ.D2；p = 0.999）。HGI组累积乙状结肠D2cm3较高（66.8 ± 4.9 vs 62.8 ± 4.7 Gy EQ.D2；p = 0.044），但所有值仍在EMBRACE-II计划约束范围内。未观察到≥3级不良事件或严重HGI相关不良事件。混合效应分析显示，近距离治疗时更大的CTVHR-直肠距离与更低的直肠D2cm3相关（β = ?0.30 Gy/cm；95% CI ?0.59至?0.01；p = 0.045），但在多重检验校正后该关联不再显著。结论：宫颈癌患者行MR-IGABT期间实施HGI是可行的。在这项统计效力不足的随机试验中，HGI未能显著降低直肠D2cm3，其剂量学获益仍不明确。子宫颈直肠分离程度增大与直肠剂量降低之间的探索性关联，支持进一步研究基于解剖学的患者选择与隔离胶放置策略，而非常规使用隔离胶。

论文解读：透明质酸直肠隔离胶在宫颈癌MRI引导自适应近距离治疗中的剂量学与临床价值

一、研究背景与科学问题

局部晚期宫颈癌的标准治疗方案为根治性同步放化疗（CCRT）序贯近距离治疗。MRI引导自适应近距离治疗（MR-IGABT）通过精准靶区勾画与剂量优化，已显著改善局部控制率并降低治疗相关毒性。EMBRACE-I研究证实了剂量-体积参数与晚期直肠并发症之间的关联，强调了在不牺牲靶区覆盖的前提下保护直肠的重要性。

直肠隔离胶（包括水凝胶和透明质酸凝胶）在前列腺放疗中已成熟应用，可通过增加靶区与直肠间距来降低直肠受照剂量。然而，其在宫颈癌中的证据仍然有限。回顾性研究提示透明质酸凝胶注射（HGI）可减少妇科恶性肿瘤患者的直肠剂量和出血，且无操作相关并发症。近期一项随机对照试验显示聚乙二醇（PEG）隔离胶可降低直肠剂量。但是，在优化的MR-IGABT背景下，HGI的前瞻性证据尚属空白。

因此，研究人员开展此项II期随机对照试验，旨在评估HGI在MR-IGABT期间的剂量学效应与可行性，并探索隔离胶几何参数与剂量-体积参数之间的关系，以指导临床实践中隔离胶的最优部署策略。

二、研究方法与技术路线

本研究为一项前瞻性、平行分组、优效性II期随机对照试验，于泰国朱拉隆功国王纪念医院开展。研究方案经朱拉隆功大学机构审查委员会批准，并在泰国临床试验注册中心注册。符合入组条件的患者为18–80岁、组织学确诊宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌、FIGO 2021分期IB–IVA期、ECOG体能状态0–2分、计划行根治性CCRT序贯MR-IGABT者。排除标准包括其他组织学类型、直肠或阴道后壁受累、超出腹主动脉L1–2水平的转移性疾病、既往盆腔或腹部放疗、既往子宫切除术、MRI禁忌证、CCRT期间发生4级不良事件以及增加出血风险的状况。

患者按1:1比例随机分配至HGI组或非HGI组，按肿瘤大小（>4 cm vs ≤4 cm）分层。所有患者接受全盆腔三维适形放疗（3D-CRT，50.4 Gy/28次，可选淋巴结推量5.4–9 Gy/3–5次）联合每周顺铂（40 mg/m2），随后行高剂量率（HDR）MR-IGABT，共3次分次，每次8.7–9.5 Gy给予高危临床靶体积（CTV_HR）。采用宫腔管-卵圆体施源器，必要时辅以插植针，在局部麻醉和经腹超声（TAUS）引导下置入。所有患者均使用直肠板或阴道纱布填塞。靶区和危及器官（OARs）依据GEC-ESTRO推荐进行勾画。外照射与近距离治疗剂量通过线性二次模型转换为2 Gy分次等效剂量（EQ.D2），靶区α/β = 10 Gy，OARs α/β = 3 Gy。计划目标为累积CTV_HR D90达到90–95 Gy EQ.D2，同时遵守EMBRACE-II的D2cm3约束：直肠<65 Gy、膀胱<80 Gy、乙状结肠<70 Gy。总治疗时间控制在50天以内。

在HGI组，使用Synvisc（Genzyme公司生产的高分子量交联透明质酸钠凝胶，原用于膝关节骨关节炎关节内粘性补充）作为隔离胶。HGI在首次近距离治疗分次、宫腔管置入后，在TAUS引导下进行。由经验丰富的放射肿瘤科医生使用Iowa trumpet穿刺针引导器，经阴道后壁注入2–6 mL凝胶，目标为建立≥1 cm的子宫颈直肠分离。后续分次前复查既往计划MRI评估凝胶分布，并通过TAUS重新评估子宫颈直肠分离距离，若分离<1 cm则追加注射凝胶。

三、研究结果

3.1 参与者与基线特征

2023年8月至2024年12月期间，共筛查105例患者，其中79例被排除（77例不符合入组标准，主要原因是接受了容积旋转调强放疗[n=62]；2例未进入近距离治疗阶段）。最终26例患者被随机分配至HGI组（13例）和非HGI组（13例）。因研究经费耗尽，招募在达到计划40例目标前终止。平均随访时间为16.8 ± 6.4个月。HGI组1例患者在1个月时失访。两组基线特征可比：中位年龄51.5岁（IQR 39–62），69.2%为FIGO IIB期，73.1%为鳞状细胞癌。所有患者均完成≥5周期同步化疗，7.7%接受了5.4 Gy淋巴结推量，92.3%接受了腔内/插植联合近距离治疗。基线CTV_HR-直肠距离中位值为1.4 cm（IQR 0.8–1.9），组间无差异。

3.2 剂量学结局

HGI组平均单次分次直肠D2cm3为3.8 ± 0.7 Gy，非HGI组为4.1 ± 0.7 Gy（均差 ?0.3 Gy；95% CI ?1.0至0.2；p = 0.206）。累积直肠D2cm3两组间无差异（65.9 ± 5.6 vs 65.9 ± 4.3 Gy EQ.D2；p = 0.999）。膀胱D2cm3和CTV_HR D90/D98组间无显著差异（p > 0.05）。HGI组累积乙状结肠D2cm3较高（66.8 ± 4.9 vs 62.8 ± 4.7 Gy EQ.D2；p = 0.044），但所有值均在EMBRACE-II计划约束范围内。

3.3 凝胶参数与相关性分析

HGI组共分析39个分次数据（来自13例患者）。平均每次注射凝胶体积为3.4 ± 2.2 mL。平均凝胶高度、宽度和厚度分别为1.2 ± 0.5 cm、2.4 ± 0.8 cm和1.3 ± 0.5 cm，各分次间无显著差异。HGI组近距离治疗时平均CTV_HR-直肠距离为2.4 ± 1.1 cm。从基线到近距离治疗时CTV_HR-直肠距离变化的中位值在HGI组更大（1.27 vs 0.41 cm；p = 0.091）。每次应用的凝胶注射体积从首次分次的5.54 ± 0.88 mL降至第二次和第三次分次的2.31 ± 1.60 mL和2.31 ± 1.97 mL（p < 0.001）。所有患者在至少一次后续分次中接受了追加注射：11例（84.6%）在第二次分次，9例（69.2%）在第三次分次。混合效应分析显示，更大的CTV_HR-直肠距离与更低的直肠D2cm3相关（β = ?0.30 Gy/cm；95% CI ?0.59至?0.01；p = 0.045），但经Benjamini-Hochberg假发现率（FDR）调整后该关联不再显著。其他隔离胶几何参数与剂量-体积参数之间未观察到显著关联。

3.4 急性不良事件

急性不良事件均为轻度，未发生≥3级事件或显著的组间差异。HGI组和非HGI组分别有30.8%和15.4%的患者发生≥2级急性直肠不良事件（p = 0.640）。未观察到≥2级膀胱不良事件或严重的HGI相关不良事件。凝胶吸收情况：11例可评估患者中8例（72.7%）在3个月时观察到吸收，6例可评估患者在12个月时全部吸收。

四、讨论与结论

本随机对照试验证明，在MR-IGABT期间实施HGI是可行的，且无严重操作相关不良事件。在本队列中，HGI未能显著降低直肠D2cm3，但由于统计效力不足，该结果尚无定论。探索性分析显示近距离治疗时CTV_HR-直肠距离与直肠D2cm3呈负相关，提示隔离胶的获益可能取决于个体解剖结构。

直肠剂量未显著降低的结果与Kobayashi等人的研究一致，而既往回顾性研究报告了直肠剂量和出血的减少。近期一项使用PEG隔离胶的随机试验显示出显著的直肠剂量降低。然而，隔离胶材料、注射技术和近距离治疗实践的差异限制了直接比较。该队列采用了CT/MRI混合引导方法，而本研究使用了基于MRI的优化和常规直肠移位技术。此外，92.3%的患者接受了腔内/插植联合近距离治疗，这些先进技术可能已经提供了充分的OAR保护，从而限制了HGI的额外剂量学获益。

尽管更大的CTV_HR-直肠距离与更低的直肠D2cm3相关，但该关联在FDR校正后不再显著。解剖分离不一定直接转化为剂量降低，因为直肠D2cm3还受到施源器几何形状、驻留时间优化和分次间解剖变异的影响。此外，所测量的CTV_HR-直肠距离有时可能代表相对头侧的直肠段，而隔离胶部署在腹膜外的子宫颈直肠间隙中。因此，它应被视为一个几何替代指标，而非跨直肠高剂量区域的隔离胶效应的直接测量。空间重叠也可能相关，因为凝胶有时向头侧延伸，而直肠最热点位于卵圆体附近的尾侧。

凝胶尺寸和几何比率与直肠D2cm3无显著关联。Iijima等人报告隔离胶构型（尤其是纵向覆盖范围）可能影响剂量学效果。虽然本研究的注射体积相对较小，但已有报道约10 mL水凝胶可实现直肠剂量降低，而将体积增至约10 mL以上可能提供有限的额外获益。更大体积或不同空间覆盖是否能改善剂量学效果仍不确定。隔离胶配方也可能影响其性能。Synvisc的选择主要基于机构的可用性，而其他报道的透明质酸制剂包括Suvenyl、MucoUp和Barrigel。理化性质的差异可能影响隔离胶分布和持久性，但在妇科近距离治疗中缺乏比较数据。

HGI组累积乙状结肠D2cm3较高（66.8 vs 62.8 Gy；p = 0.044）应谨慎解读，尽管所有值仍在EMBRACE-II约束范围内。计划MRI回顾未见一致的隔离胶相关乙状结肠移位。乙状结肠的活动性和解剖变异可能导致了观察到的差异，尤其是在CTV_HR相对头侧的情况下，增加子宫颈直肠分离可能无法改善乙状结肠保护。鉴于样本量小且进行了多次剂量学比较，不能排除偶然发现的可能性。

CTV_HR D90和D98组间可比，这与Kobayashi等人的结果不同，后者报告HGI组CTV_HR D90更高但直肠剂量无显著降低。在本研究中，两组的治疗计划均针对相同的EMBRACE-II目标进行优化，一旦达到这些目标便不再进行靶区剂量递增。因此，本研究结果并不排除在OAR约束限制靶区覆盖时，HGI有助于靶区剂量递增的可能性。

本研究通过以下方面扩展了现有文献：在随机化背景下评估HGI，采用先进的MR-IGABT、以腔内/插植联合施源器为主和常规直肠移位技术，并探索隔离胶几何参数与剂量学结局之间的关联。尽管HGI未能显著降低直肠D2cm3，但研究结果表明，解剖分离本身可能并非决定剂量学获益的唯一因素，HGI的获益可能随个体解剖结构和治疗几何形状而变化。对于解剖结构有利的患者，在优化的MR-IGABT期间可能获得有限的额外获益，而对于子宫颈直肠解剖结构不利或直肠剂量限制靶区覆盖的患者，HGI值得进一步研究。这些发现支持基于解剖学的患者选择和空间优化的隔离胶放置策略，而非常规使用隔离胶。

研究结论：HGI在宫颈癌患者行MR-IGABT期间是可行的。在这项统计效力不足的随机试验中，HGI未能显著降低直肠D2cm3，其剂量学获益仍不明确。子宫颈直肠分离程度增大与直肠剂量降低之间的探索性关联，支持进一步研究基于解剖学的患者选择与隔离胶放置策略，而非常规使用隔离胶。