真实世界病灶层面局部控制与晚期毒性：接受Lu-PSMA-617治疗的寡转移性前列腺癌患者外照射放疗分析

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Real-world lesion-level outcomes and toxicity after external beam radiation therapy for oligometastatic prostate cancer among patients receiving Lu-PSMA-617

　　

• 报告202个受照射转移病灶的病灶层面结局（lesion-level outcomes）。
• 大多数接受治疗的病灶接受立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）。
• 在该队列中，具有临床意义的晚期放疗归因毒性（late radiation-attributable toxicity）不常见。
• 治疗时序（treatment sequencing）与病灶层面控制无关联。
• 局部控制低于既往转移导向治疗（metastasis-directed therapy）系列研究报告。

研究背景与目的：靶向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）的放射性配体治疗¹⁷⁷Lu-PSMA-617可改善转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）生存，并已进入临床实践；外照射放疗（external beam radiation therapy, EBRT），尤其消融性立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT），在寡转移性疾病中可提供较高局部控制且毒性可接受。随着两类治疗在纵向病程中日益整合，同一患者可能在不同阶段先后接受二者。问题在于：前瞻性转移导向治疗（metastasis-directed therapy, MDT）研究多纳入疾病负荷有限、影像与治疗方案限定的人群，治疗病灶1–2年局部控制常超过90%，但接受Lu-PSMA-617的真实世界患者常更晚期、既往治疗更多、放疗指征异质；既有回顾性研究多为姑息剂量、异质分割或较小队列，病灶层面放疗结局及晚期毒性仍未被充分描述。因此，研究人员描述真实世界放疗治疗模式、病灶层面局部控制、治疗时序及晚期放疗归因毒性，目的为描述常规临床实践中的结局，而非验证前瞻性定义的联合策略疗效或比较安全性。

研究方法概述：研究人员回顾性分析2022年6月至2025年8月单中心学术中心前瞻维护的Lu-PSMA-617治疗登记队列；纳入接受消融意图EBRT至所有已知寡转移灶并接受Lu-PSMA-617者，EBRT可在Lu-PSMA-617前、中、后，分割不限，病灶可多次或多病灶。局部失败由影像报告裁定，必要时复核；至局部失败时间（time to local failure, TTLF）从EBRT开始至临床影像学局部失败；晚期放疗归因毒性按不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）v5.0回顾分级；采用Kaplan–Meier法和边际Cox模型处理患者内病灶相关性。

研究结果：3.1 队列与病灶特征：共88例男性、202个受照病灶，中位病灶层面影像随访30.5个月；Lu-PSMA-617开始时中位年龄74岁（范围52–92），诊断至转移中位21.8个月（范围0–314.3）；38例贡献1个病灶、50例贡献多个（2–11个）；35例（39.8%）接受超过1个独立消融意图EBRT疗程；Lu-PSMA-617中位4周期（IQR 3–6）。EBRT时79.7%病灶位于总转移灶1–3个者，10.9%为4–5个，9.4%超过5个；78.2%病灶处于去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。结论：该队列为重度经治、异质性的真实世界人群。

3.2 放疗特征与治疗时序：SBRT占70.3%，立体定向放射外科/立体定向放疗（stereotactic radiosurgery/stereotactic radiotherapy, SRS/SRT）占11.4%、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）占11.4%、三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）占6.9%；5次分割最常见（46.1%），单次占25.3%、3次占14.4%；中位生物有效剂量BED₁₀（按α/β=10折算）为59.5 Gy₁₀（范围21.2–105）。82.2%为骨病灶；59.9%EBRT疗程伴同期系统治疗，其中雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）单药56.2%，雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor, ARPI）联合ADT占43.8%。EBRT与Lu-PSMA-617间隔广泛：Lu-PSMA-617先于EBRT者17.3%，EBRT先于Lu-PSMA-617者间隔从≤6个月至>48个月不等。结论：两种治疗多作为纵向疾病管理组成部分，而非协议化联合。

3.3 病灶层面局部控制：194/202个病灶（96%）有足够EBRT后影像用于局部控制评估，8个于时间零点删失；末次随访共109个局部失败；中位TTLF为21.1个月（95% CI 17.3–40.5）。95%患者EBRT后接受额外系统治疗，中位至下一治疗10.2个月（95% CI 8.5–11.8）。结论：真实世界病灶层面局部控制低于既往转移导向系列报告。

3.4 与局部失败相关因素：在考虑患者内相关的病灶层面Cox分析中，CRPC与较短TTLF相关（单变量HR 1.94，95% CI 1.13–3.35，p=0.02；多变量HR 1.82，95% CI 1.08–3.07，p=0.02）；非骨病灶较骨病灶TTLF更短（单变量HR 1.97，95% CI 1.13–3.46，p=0.02；多变量HR 1.84，95% CI 1.02–3.31，p=0.04）。PSMA PET分期、放疗指征、技术、转移负荷>3 vs ≤3、EBRT相对于Lu-PSMA-617的时序、BED₁₀≥60 vs <60 Gy₁₀均无显著关联。结论：上述为探索性异质性描述，不应解释为因果治疗效应；非骨病灶样本量有限需谨慎。

3.5 生存与晚期毒性：中位总生存（overall survival, OS）为20.1个月（95% CI 12.8–27.0）。≥3级放疗归因毒性发生于4/202个病灶（2.0%）：3例3级椎体压缩性骨折（vertebral compression fracture, VCF）需椎体成形术，1例3级膀胱后壁穿孔。VCF发生于13/76个受照椎体病灶（17.1%），每例影响不同患者，其余为1–2级；另见1例1级肋骨骨折。有骨折与无骨折骨病灶的中位处方BED₃无显著差异（116.7 Gy vs 116.7 Gy，p=0.22）。13个VCF中11个有基线SINS（Spinal Instability Neoplastic Score，脊柱不稳肿瘤评分），均1–5且稳定；无基线椎体塌陷或溶骨成分；9/13有骨质疏松或骨量减少，1例长期糖皮质激素暴露，仅1例EBRT时使用骨修饰剂；所有骨折均发生于EBRT先于Lu-PSMA-617者，中位间隔33.3个月。结论：临床显著晚期放疗归因毒性不常见，VCF为多数晚期事件且需多因素解读。

讨论部分总结：原文强调，该真实世界队列中放疗跨越异质疾病状态、指征、技术、剂量分割和间隔；晚期显著放疗归因毒性不常见，而病灶层面局部控制低于精选当代寡转移SBRT系列。原文将CRPC和非骨部位与较短TTLF的关联视为探索性，并因非骨病灶仅40个而主张谨慎；EBRT相对Lu-PSMA-617的时序未与TTLF相关，但置信区间宽、精确性有限。原文认为ORIOLE、STOMP等前瞻MDT研究和LUNAR等整合研究针对不同临床问题；本队列患者更晚期、既往治疗更多，且放疗处方异质，部分因解剖、硬膜外延伸或邻近关键结构而采用较低BED的常规分割；监测影像非协议化，PSMA PET/CT多因生化担忧而进行，局部失败判定需有说服力的连续影像学进展，而非早期持续摄取。毒性方面，VCF为多因素，除剂量外还涉及基线解剖/不稳、骨质疏松、糖皮质激素和骨修饰治疗。局限包括回顾性设计、技术和剂量异质、影像与毒性非方案化、肿瘤大体体积（gross tumor volume, GTV）不可得、多病灶多疗程，以及纳入以接受Lu-PSMA-617为条件导致选择偏倚和永生时间偏倚（immortal time bias），故结果不应外推至所有EBRT患者。原文指出这些数据可用于假设产生、晚期毒性咨询及设计标准化时序、影像、剂量和反应评估的前瞻研究。

研究结论（翻译）：在这一真实世界队列中，寡转移性前列腺癌患者在其病程中同时接受了EBRT和Lu-PSMA-617，具有临床意义的晚期放疗归因毒性不常见，且病灶层面局部控制低于既往在这一重度经治人群中报告的水平。这些数据强调需要前瞻性试验以优化治疗时序、剂量和患者选择，以实现持久的局部和全身控制。