因自行服用兽药驱虫药芬苯达唑导致严重药物性肝损伤

《ACG Case Reports Journal》：Severe Drug-Induced Liver Injury Due to Self-administration of the Veterinary Anthelmintic Medication, Fenbendazole

　　

芬苯达唑是一种获准用于兽医领域的驱肠药。尽管它尚未获得美国食品药品监督管理局批准用于人类，但由于社交媒体上芬苯达唑潜在抗癌效果的普及，其在人类中的使用似乎正在增加。我们描述了一例在一名67岁女性中出现的经组织学确认的严重药物性肝损伤（肝细胞型）的首例病例，该患者表现为2周的黄疸，自行服用芬苯达唑。停用芬苯达唑3个月后肝功能检查恢复正常。

**引言**

芬苯达唑是一种广泛用于动物的苯并咪唑类驱肠药。芬苯达唑与寄生虫的微管蛋白结合，其应用包括治疗实验性啮齿动物中的蛲虫感染和犬的驱虫。据报道，芬苯达唑还具有抗肿瘤作用，其提出的机制与长春碱类生物碱和紫杉烷类等抗肿瘤药物有重叠。芬苯达唑在人类中的安全性尚未确立。尽管缺乏安全性和有效性数据，社交媒体上仍推广芬苯达唑的超说明书用于人类癌症。多份报告提示芬苯达唑在人类中可能存在肝毒性。一项临床试验报告，在氧化芬苯达唑——一种活化的芬苯达唑代谢物——中出现了肝脏酶异常。一例可能与芬苯达唑相关的可能轻度药物性肝损伤已被报道于一位肺癌女性患者中。此外，相关的苯并咪唑类药物阿苯达唑也有人类肝毒性的报告。阿苯达唑治疗通常与轻度和暂时性的肝脏酶升高（肝细胞型或混合型）相关，临床显性急性肝损伤罕见。

我们报告首例经组织学确认的因芬苯达唑导致的严重药物性肝损伤病例，该女性患者自行服用此药物用于治疗癌前皮肤病变。

**病例报告**

一名67岁女性，有结肠癌病史，已行半结肠切除术，因2周黄疸、恶心、食欲不振、深色尿及2天疼痛性瘙痒性皮疹就诊。她无肝病病史。她报告每天饮用2杯葡萄酒。她报告的唯一用药包括：多年来使用雌激素-孕激素-睾酮补充剂进行激素替代治疗，以及近期因深色尿被疑为尿路感染而服用头孢氨苄2天，该药在就诊前4天已停用。皮疹出现在抗生素使用后2天。体格检查显示她神志清醒、定向力正常、有黄疸，背部和腹部有麻疹样斑丘疹。实验室检查显示总胆红素13.3 mg/dL（直接8.1 mg/dL，间接5.2 mg/dL），天冬氨酸氨基转移酶1,869 U/L，丙氨酸氨基转移酶2,600 U/L，碱性磷酸酶141 U/L，国际标准化比值1.6。病毒性肝炎谱阴性。检查包括对自身免疫性肝炎、缺血性肝炎、布加综合征、威尔逊病、血色素沉着症、恶性肿瘤等的广泛鉴别诊断，结果均为阴性。由于急性肝损伤病因不明，开始了N-乙酰半胱氨酸的经验性治疗。开始使用考来烯胺治疗高胆红素血症和瘙痒，使用维生素K治疗凝血病。超声显示右肝病变伴有内部血管化。磁共振成像显示为良性血管瘤。不存在胆道或血管阻塞。

天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平开始下降，但胆红素继续升高。经进一步询问后，她承认过去一年来一直在服用芬苯达唑。她一直在自行服用芬苯达唑颗粒，每次3包1g，每周三次，用于治疗癌前皮肤病变，此前她从社交媒体上了解到芬苯达唑的潜在抗癌益处。她最后一次用药是在入院前4天。胆红素峰值达24 mg/dL。无肝性脑病。进行了肝活检，并开始使用布地奈德治疗。活检显示中央小叶肝细胞损伤，伴有广泛坏死区。可见以淋巴细胞为主的门管区炎症浸润。这些发现与药物性肝损伤一致（图1）。住院第7天时血清转氨酶下降超过50%，随后出院。一个月后门诊随访，肝功能改善，胆红素为4.3 mg/dL，天冬氨酸氨基转移酶78 U/L，丙氨酸氨基转移酶86 U/L，国际标准化比值1.1。这些检查在3个月内完全恢复正常。

**讨论**

芬苯达唑与某些抗肿瘤药物类似，通过抑制形成微管的微管蛋白亚单位聚合而发挥作用，微管是细胞骨架的一部分。这已导致多项实验研究，证明芬苯达唑具有抗肿瘤作用。然而，由于缺乏临床试验数据，其在人类中的作用尚未得到确认。

就我们的患者而言，头孢菌素类药物可引起轻微的肝功能检查升高，但严重肝损伤罕见。然而，口服头孢菌素类药物已知可引起非即时性反应，包括麻疹样斑丘疹。我们患者所出现的皮疹因此归因于近期服用头孢氨苄。雌激素可引起胆汁淤积性肝损伤，通常在治疗的前几个周期发生，但极少在6个月后发生。使用雄激素类固醇时肝脏酶升高通常无症状且自行缓解。除暂时性肝功能检查升高外，雌激素和雄激素类固醇还可能导致其他肝脏并发症，包括肝脏肿瘤和肝静脉血栓形成（与雌激素相关），但其特征性表现为肝内胆汁淤积，活检中炎症或坏死很少，这与我们的病例相反。孕激素可导致转氨酶升高，通常在治疗后1-2周出现，且碱性磷酸酶或胆红素无变化。因此，这些药物不太可能引起她的严重急性肝损伤。

在罗塞乌克拉夫因果关系评估方法量表上得分为9分，表明芬苯达唑引起药物性肝损伤的可能性很高。根据药物性肝损伤网络肝脏损伤严重程度的分级标准，我们的患者符合严重药物性肝损伤的标准（丙氨酸氨基转移酶升高，总胆红素>2.5 mg/dL，国际标准化比值>1.5）。与严重药物性肝损伤一致的活检发现有助于明确诊断并排除替代诊断。此外，停用芬苯达唑后肝功能检查恢复正常。尽管已报道一例由非小细胞肺癌女性患者中芬苯达唑可能引起的轻度药物性肝损伤（丙氨酸氨基转移酶升高，总胆红素<2.5 mg/dL，无凝血病），但该病例未经组织学确认，且可能存在干扰因素，即活性程序性死亡受体-1抑制剂治疗，后者是免疫介导性肝炎的已知诱因。因此，这是首例报道的经组织学确认的芬苯达唑诱导的严重药物性肝损伤病例。

我们的病例还强调了通过社交媒体传播医学错误信息的潜在严重后果。医生应教育患者了解此类风险，并详细了解其自行使用除正式列明的药物以外的产品的情况。

**披露信息**

作者贡献：所有作者对该工作作出了实质性贡献，参与了最终出版版本的批准，并同意对工作所有方面负责。MC Cave是文章担保人。

经济披露：无需报告。

既往展示：本病例报告在2023年10月20-25日于加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华举办的美国胃肠病学会年度科学会议上展示。

本病例报告已获得知情同意。