《Brain and Development》：Clinical, immunological and metabolic features and gut–brain axis markers in children with autism spectrum disorder and TORCH-associated central nervous system involvement
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摘要背景孤独症谱系障碍（ASD）具有异质性的病因，TORCH感染可能通过中枢神经系统损伤和肠-脑轴功能障碍导致神经发育中断。方法一项前瞻性对照研究共纳入280名3至10岁的ASD患儿：112例合并TORCH相关中枢神经系统（CNS）受累（主组）和168例特发性ASD（对照组）
摘要
背景
孤独症谱系障碍（ASD）具有异质性的病因，TORCH感染可能通过中枢神经系统损伤和肠-脑轴功能障碍导致神经发育中断。
方法
一项前瞻性对照研究共纳入280名3至10岁的ASD患儿：112例合并TORCH相关中枢神经系统（CNS）受累（主组）和168例特发性ASD（对照组），另设25名健康对照。评估内容包括临床/神经学特征、孤独症严重程度、胃肠道症状、促炎细胞因子、代谢标志物、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、粪便葡聚糖（zonulin）及脑部MRI。通过唾液样本PCR检测TORCH病原体。
结果
TORCH相关ASD表型更为严重，语言发育迟缓、认知障碍、睡眠障碍、多动、情绪-行为失调、癫痫样表现及胃肠道症状的发生率更高。TORCH组中重度ASD显著更常见。实验室检查显示白细胞介素-1β、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子α、同型半胱氨酸、氨、尿酸、NSE及粪便zonulin显著升高，叶酸降低。粪便zonulin与炎症标志物及神经元特异性烯醇化酶呈正相关。MRI更频繁显示室管膜下胶质增生、脑室扩大、室管膜下异常及弥漫性残余器质性改变。
结论
在本队列中，具有TORCH相关中枢神经系统受累临床证据的ASD与无此证据的ASD相比，具有更高的临床严重度及更高的血清炎症、代谢、神经元损伤、粪便zonulin和结构性MRI指标。该横断面设计及唾液PCR检测的局限性无法归因于TORCH感染的因果关系。
引言
孤独症谱系障碍（ASD）由于患病率持续上升、临床表现异质性以及对其病理生物学机制认识尚不充分，是儿童神经病学和儿童精神病学面临的主要挑战之一[1]。ASD目前被认为是一种多因素神经发育障碍，源于遗传易感性与产前、围产期、免疫、代谢及环境因素之间的交互作用[2]。尽管研究工作取得了重大进展，但驱动症状形成和临床异质性的机制仍未被完全阐明[3]。在可能影响神经发育的产前因素中，宫内感染日益受到关注[4]。TORCH感染（弓形虫病、其他病原体、风疹、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒）及其他相关病原体可通过持续性炎症损伤、神经细胞迁移紊乱、髓鞘化受损和突触发育异常等不良方式影响胎儿大脑发育[5]。此类早期暴露可能导致中枢神经系统持久性的结构和功能改变，已被认为是神经发育迟缓、认知功能障碍和孤独症表型的危险因素[6]。
越来越多的证据表明，慢性神经炎症是ASD的核心发病机制之一[7]。孤独症儿童常表现出免疫失衡、小胶质细胞和先天免疫反应激活以及细胞因子调节异常[8]。促炎介质可能干扰神经可塑性、突触组织及血脑屏障完整性，从而参与行为异常、发育迟缓和癫痫易感性[9]。在此背景下，炎症活性不仅可能作为疾病严重程度的标志，还可能是早期中枢神经系统（CNS）损伤与后期神经发育损害之间的机制联系。代谢功能障碍是ASD发病的另一个重要组成部分。甲基化、叶酸依赖性通路、氮代谢、线粒体功能和氧化平衡的紊乱均已在受影响儿童中被报告[10]。高同型半胱氨酸血症、高氨血症、氧化应激标志物升高及叶酸缺乏可能加剧神经元的易损性并影响神经和行为表现严重程度[11]。这些异常提示ASD不仅是一种社会交往和行为障碍，还可能涉及影响发育中大脑的系统性生化功能障碍。
近年来，肠-脑轴已成为神经发育研究的主要关注领域之一[12]。这一双向网络连接了胃肠道、免疫系统、肠道微生物群和中枢神经系统[13]。许多ASD儿童经历便秘、腹部不适、腹胀和食物选择等特殊胃肠道症状，同时伴有肠道通透性改变和微生物群失衡[14]。Zonulin是上皮紧密连接的关键调节因子，被广泛用作肠屏障功能障碍的标志物[15]。粪便zonulin升高可能反映屏障完整性受损、微生物产物易位增强及持续性全身免疫激活，所有这些因素都可能参与神经炎症过程[16]。尽管神经免疫、代谢和胃肠道异常在ASD中各自已被研究，但其在TORCH相关脑病儿童中的相互关系仍探索不足[17]。关于潜伏或持续性TORCH感染如何与孤独症表现严重程度、炎症激活、神经元损伤和肠屏障功能障碍相关，目前信息有限。更好地理解这些联系可能有助于阐明更严重ASD表型的生物学基础并确定临床上具有意义的疾病负担生物标志物。因此，本研究调查了具有TORCH相关中枢神经系统受累临床证据的ASD儿童的临床、免疫学、代谢、神经元损伤、肠通透性和神经影像特征。我们假设，与无此类临床证据的ASD相比，TORCH相关中枢神经系统受累的ASD将具有更高的临床严重程度和更严重的全身炎症、代谢、神经元损伤、肠通透性和结构性神经影像异常，且这些变量在每个ASD组内将相互关联。
章节摘要
研究设计、场所和人群
本研究为前瞻性对照临床及实验室研究，于2022至2025年在塔什干国立医科大学神经科、小儿神经科及医学遗传学系进行。研究纳入了280名3至10岁临床确诊的ASD儿童。ASD的诊断依据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5），通过临床、神经学、发育和心理测量评估完成，且
研究组的临床特征
主组和对照组的临床及神经学发现汇总于表2。主组在语言发育迟缓、认知障碍、睡眠障碍、多动、情绪和行为失调、癫痫样表现及胃肠道症状的发生率方面显著更高。主组中85.7%的儿童存在语言发育迟缓，而对照组为66.7%。认知障碍
讨论
具有TORCH相关中枢神经系统受累临床证据的ASD患儿与对照组相比，重度ASD和胃肠道症状的发生率更高，同时血清炎症、代谢、神经元损伤、粪便zonulin及结构性MRI指标也更高。这些横断面关联不能证明TORCH感染导致了所观察到的临床或生物学差异。本研究的一项关键观察结果是显著更
结论
在本队列中，具有TORCH相关中枢神经系统受累临床证据的ASD与无此临床证据的ASD相比，具有更高的临床严重程度和更高的全身炎症、代谢、神经元损伤、粪便zonulin及结构性神经影像指标。这些横断面发现确定了一些相关临床和生物学差异，但不能确定TORCH感染的时间节点或因果作用。
CRediT作者贡献声明
概念化，N.K.、Y.M.、M.A.和T.M.；方法，N.K.、Y.M.、M.A.和I.；调查研究，F.M.、M.A.、G.K.和A.A.；数据整理，Y.M.、N.K.和A.A.；正式分析，T.M.、M.A.和I.；初稿撰写，N.K.、Y.M.和A.A.；写作—审阅与编辑，T.M.、I.、N.K.和M.A.；可视化，Y.M.和N.K.；监督指导，N.K.和A.A.；项目管理，N.K.。所有作者均已阅读并批准手稿的最终版本。
知情同意声明
本研究所有参与者的父母或法定监护人均签署了书面知情同意书。
机构审查委员会声明
本研究符合《赫尔辛基宣言》精神，并已获得塔什干国立医科大学生物医学伦理委员会批准。
AI披露声明
作者仅使用Grammarly和ChatGPT进行语法和语言编辑以及提高可读性。所有科学内容由作者撰写、审阅和核实。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
Nodirakhon Khusenova|Yakuthon Madjidova|Furkat Mizamov|Mukaddas Abidova|Gulkhumor Karimova|Irfan|Taj Mohammad|Arevik Abramyan
塔什干国立医科大学神经科、小儿神经科与医学遗传学系，塔什干，100109，乌兹别克斯坦
