阿尔茨海默病、混合型阿尔茨海默病、轻度认知障碍、焦虑障碍及抑郁障碍患者血浆中p-tau181、Aβ1-42和GFAP水平的比较

《Brain Research》：Plasma p-tau181, Aβ1-42, and GFAP across Alzheimer’s disease, mixed-type Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, anxiety disorders, and depressive disorders

　　- 血浆 p-tau181、Aβ1-42 和 GFAP 在阿尔茨海默病（AD）、混合型 AD、轻度认知障碍（MCI）、焦虑症和抑郁症中表现出不同的浓度分布特征。- 与 Aβ1-42 相比，GFAP 和 p-tau181 在组间差异上更为显著，尤其是在涉及 AD 或混合型 AD 的对比中。- 在合并队列中，三种血浆生物标志物均与简易精神状态检查（MMSE）评分呈负相关，而组内相关性则较弱且一致性较差。- 在 AD/混合型 AD 与 MCI 或情感障碍的多组配对比较中，GFAP 和 p-tau181 均表现出中等至良好的判别能力。- 这些发现为利用血浆生物标志物区分临床上界定的神经退行性组与情感障碍组提供了探索性证据。## 引言阿尔茨海默病（AD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，以认知功能下降为主要特征，是老年人中最常见的痴呆病因（Frisoni 等，2022）。AD 的主要病理特征包括淀粉样 β 蛋白（Aβ）聚集形成老年斑、tau 蛋白异常磷酸化导致神经原纤维缠结、进行性神经元丢失以及神经炎症通路的激活（Zetterberg 和 Bendlin，2021；Trejo-Lopez 等，2022）。几乎所有患者最早出现记忆障碍，随后逐渐表现为语言、执行功能、定向力和行为方面的困难，最终导致严重痴呆及日常生活独立能力的丧失（Wei 等，2024）。越来越多的证据表明，AD 相关的病理改变可能早于临床表现数年就已发生（Rafii 和 Aisen，2023；Jia 等，2024）。这促使人们更加关注识别血液生物标志物，以有助于在临床上界定的不同人群中刻画 AD 相关的生物学变化。近期研究表明，焦虑症和抑郁症等精神疾病与 AD 密切相关（Ma 等，2024）。部分患者可出现早期症状，这些症状可能既是认知缓慢下降的前驱指标，也是其贡献因素之一（Chaudhary 等，2022）。目前，脑脊液和神经影像学是检测 AD 相关生物标志物的主要工具（Khan 和 Alkon，2015；Kang 等，2023）。一些脑脊液（CSF）生物标志物，如淀粉样 β1-42 肽（Aβ1-42）、苏氨酸 181 位磷酸化 tau 蛋白（p-tau181）和总 tau（t-tau），在临床研究中具有高诊断准确性和特异性（de Souza 等，2014）。然而，腰椎穿刺操作困难以及患者依从性差限制了其在大规模筛查和早期诊断中的应用。血液生物标志物因其采集相对简便、创伤小、可重复测量且患者接受度高等优势而受到越来越多的关注（Leuzy 等，2022）。许多研究表明，血浆生物标志物如 Aβ1-42 可在一定程度上反映脑内变化，具有早期且无创检测的潜力（Pichet Binette 等，2023）。在这些标志物中，Aβ1-42 在 AD 病理中发挥关键作用，其在脑内的积累促进淀粉样斑块形成和神经毒性，被认为是启动性病理改变及早期诊断的重要标志物（Jack 等，2018）。P-tau181 反映 tau 磷酸化和 tau 聚集情况，其高水平与脑内 tau 负荷增加及认知功能受损相关（Bolton 等，2024）。该标志物水平的升高与脑内 tau 负荷增高及认知功能恶化密切相关，使其在早期疾病检测中具有应用价值（Ossenkoppele 等，2022；Tropea 等，2023）。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为星形胶质细胞激活的敏感标志物，已被证明在 AD 临床前期阶段显著升高（Varma 等，2024）。这一发现提示早期星形胶质细胞反应的存在，表明其在未来生物标志物应用中的潜在价值（Fernández-Matarrubia 等，2025）。焦虑症和抑郁症等精神障碍与神经炎症过程、Aβ 代谢异常及 tau 调控失调密切相关，患有此类疾病的个体可能表现出微妙的神经生化改变（Krell-Roesch 等，2023）。然而，导致这些改变的机制及其与 AD 病理的关系仍不明确。随着检测技术的发展，新一代高灵敏度免疫分析平台现已能够精确测量血液生物标志物。磁性化学发光免疫分析法（MCLIA）结合了磁性分离与化学发光检测技术，具有高灵敏度、高特异性、操作简便及重复性良好等优势，适用于低丰度蛋白的准确定量（Lyu 等，2025）。本研究中，血浆作为便捷且微创的样本，采用 MCLIA 方法定量检测 AD 生物标志物（Aβ1-42、p-tau181 和 GFAP）。因此，本研究旨在比较 AD、混合型 AD、MCI、焦虑症和抑郁症等临床界定组之间的血浆 p-tau181、Aβ1-42 和 GFAP 浓度，并探索其与 MMSE 评分的关联及在不同诊断组间的判别性能。## 章节摘要### 参与者在 2024 年 1 月至 2025 年 8 月期间，连续招募了 287 名年龄在 55 至 85 岁之间的参与者，均来自杭州市第七人民医院。该队列包括 80 名阿尔茨海默病（AD）患者、41 名混合型阿尔茨海默病（MAD）患者、54 名轻度认知障碍（MCI）患者、53 名焦虑症（ANX）患者和 59 名抑郁症（DEP）患者。最终临床诊断由一名经验丰富的精神科医生根据 ICD-10 诊断标准确立，详细情况如下：### 参与者共有 287 名参与者，其中 AD 80 人、MAD 41 人、MCI 54 人、ANX 53 人、DEP 59 人。五组之间的中位年龄差异无统计学意义（*P* = 0.12）。女性参与者占比在 48.8% 至 72.9% 之间，但性别间无显著差异（*P* = 0.057）。在合并症方面，高血压在各组间无显著差异（*P* = 0.49），而糖尿病在组间存在显著差异（*P* = 0.0026），其中 AD 组的患病率相对于 ANX 组和 DEP 组更高。血脂异常……### 讨论我们在 AD、MAD、MCI、ANX 和 DEP 五个临床组中测量了血浆 p-tau181、Aβ1-42 和 GFAP 水平。我们观察到，三种标志物的浓度在 AD 和 MAD 组中最高，在 MCI 组中居中，在 ANX 和 DEP 组中最低。这种组间分布模式提示在区分神经退行性认知障碍与原发性精神情感障碍方面可能存在潜在信号，但其外推性……### 局限性本研究存在若干重要局限性，在解读结果时需注意。首先，这是一项探索性横断面观察研究，各组间样本量中等且不均衡。不平衡的样本量降低了统计精确度，尤其是对亚组相关性分析和 ROC 判别性能分析，并增加了效应估计的不确定性；因此，所有结论均需更大的独立样本进行验证……### 结论在本探索性横断面研究中，血浆 p-tau181、Aβ1-42 和 GFAP 在临床上界定的 AD、MAD、MCI、焦虑症和抑郁症各组中呈现出不同的分布特征。在多组配对比较中，p-tau181 和 GFAP 的 AUC 值在数值上高于 Aβ1-42。这些发现表明，血浆标志物谱可能有助于刻画神经退行性组与情感障碍组之间的差异。总体而言，本研究结果为组间差异提供了探索性证据……### CRediT 作者贡献声明**侯海锋：** 数据整理。**黄晨运：** 调查研究。**沈吉：** 正式分析。**王大庆：** 概念设计。## 利益冲突声明作者声明不存在任何已知可能影响本文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。侯海锋 | 黄晨运 | 沈吉 | 王大庆