《Brain Research Bulletin》：Lung-brain-axis-mediated mechanisms of sepsis-associated encephalopathy secondary to lower respiratory tract infection: a narrative review
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本叙述性综述专门聚焦下呼吸道感染（lower respiratory tract infections，LRTIs）继发的脓毒症相关脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE），并区分其与其他感染灶触发SAE的独特特征。阐述
本叙述性综述专门聚焦下呼吸道感染（lower respiratory tract infections，LRTIs）继发的脓毒症相关脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE），并区分其与其他感染灶触发SAE的独特特征。阐述肺-脑轴（lung-brain axis）的解剖与功能基础，强调包括迷走神经传入通路（vagal afferent pathways）和室周器官（circumventricular organs，CVOs）介导的免疫交互在内的神经-体液双重信号传递。总结LRTI源性SAE的核心病理机制，涵盖神经炎症（neuroinflammation）、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏、神经递质失衡、线粒体功能障碍以及细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）介导的器官间炎症传播。批判性评价用于LRTI相关SAE早期诊断和预后评估的候选生物标志物（biomarkers）、神经影像（neuroimaging）和电生理（electrophysiological）工具的进展与局限。大多数SAE药物治疗缺乏专门针对肺源性脓毒症的高质量证据；肺保护性通气（lung-protective ventilation）和个体化早期活动（individualized early mobilization）是当前可行的临床策略。识别重要研究空白，包括缺乏LRTI特异性生物标志物（LRTI-specific biomarkers）和阻断肺-脑轴通讯的靶向干预。
论文解读：该叙述性综述围绕下呼吸道感染（lower respiratory tract infections，LRTIs；包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎和慢性阻塞性肺疾病急性加重等）继发的脓毒症相关脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE；脓毒症所致急性或亚急性脑功能障碍）展开。SAE在重症监护病房（intensive care unit，ICU）脓毒症患者中发生率高，并与住院时间延长、死亡风险增加及长期认知障碍相关。LRTIs是脓毒症常见感染来源，肺源性脓毒症患者SAE发生尤为突出，且常合并低氧血症（hypoxemia；动脉血氧降低）和高碳酸血症（hypercapnia；二氧化碳潴留），构成额外脑损伤因素。传统上对SAE的理解主要集中于全身炎症反应综合征及其对脑的损害，而“肺-脑轴”（lung-brain axis；肺与脑之间的双向神经-免疫-内分泌通讯网络）为解释肺部感染驱动脑功能障碍提供了整合框架。现有问题在于，LRTI源性SAE的独特机制与所有病因脓毒症共有机制尚未被清晰区分，且缺乏LRTI特异性生物标志物和靶向阻断肺-脑轴通讯的干预。因此，研究人员开展本叙述性综述，旨在系统梳理LRTI诱导SAE的流行病学、肺-脑轴解剖与免疫基础、核心病理机制、生物标志物及临床管理策略，为早期诊断和精准治疗提供理论依据。作者Xin Cheng、Ge-le-hen Qi与Shi-jun Zhao构建了区分LRTI特异性病理特征与异质性SAE共有趋同机制的概念框架，指出LRTI源性SAE的独特特征包括呼吸组织来源的迷走神经传入信号、低氧血症-高碳酸血症合并负担及细胞外囊泡介导的肺至脑信号传播；共有下游机制包括循环细胞因子驱动的血脑屏障（blood-brain barrier，BBB；脑微血管内皮及紧密连接构成的屏障）破坏、小胶质细胞过度激活、神经递质紊乱和线粒体功能障碍。其重要意义在于为肺源性脓毒症相关脑病的分层防治和未来研究提供框架。
关键技术方法（≤250字）：本研究为叙述性综述，无原始样本队列来源。研究人员检索PubMed和Embase电子数据库，检索词组合包括SAE、LRTI、肺炎、肺-脑轴、神经炎症、迷走神经、血脑屏障、细胞外囊泡和线粒体功能障碍等，检索时间窗为2010年1月至2026年3月。纳入标准包括与SAE相关的人体原始临床研究、队列研究、荟萃分析、系统综述，探索肺-脑轴相关肺源性脑损伤病理机制的临床前动物研究，以及关于肺-脑交互、神经炎症和脓毒症相关脑功能障碍的高质量叙述性综述；排除临床资料不足的病例报告、仅有摘要的会议论文、无可靠英文翻译的非英文文献及纯非感染性脑损伤研究。参考文献选择优先考虑临床人体研究和高影响力机制性临床前研究，并纳入神经炎症领域近期关键文献以减少单侧引用偏倚。
研究结果：
1. Introduction：通过背景梳理指出SAE是脓毒症常见神经系统并发症，LRTIs是重要感染来源，肺-脑轴为解释早期神经异常提供新框架，并明确本综述聚焦LRTI源性SAE。
1.1. Literature search strategy：通过PubMed和Embase检索并设定关键词与时间窗，形成叙述性综述的文献基础。
1.1.1. Inclusion criteria：纳入人体临床研究、队列研究、荟萃分析、系统综述、机制性动物研究和高质量叙述性综述。
1.1.2. Exclusion criteria：排除资料不足的病例报告、仅有摘要的会议论文、无可靠英文翻译的非英文文献及纯非感染性脑损伤研究。
1.1.3. Reference selection rationale：通过标题和摘要初筛、全文评估，优先临床人体研究和高影响力机制研究，构建区分LRTI特异与共有机制的概念框架。
2. Epidemiological and Clinical Characteristics of SAE Associated with LRTIs
2.1. Epidemiological characteristics：通过流行病学证据和亚组分析总结，LRTIs是脓毒症常见来源，不同LRTI表型SAE发生率不同，医院获得性肺炎相关脓毒症SAE发生率较高，慢性阻塞性肺疾病急性加重相关脓毒症因基线肺功能障碍和低氧-高碳酸血症风险更高；肺源性脓毒症SAE风险高于腹源性或尿源性脓毒症，并与较高短期死亡率和长期认知障碍相关。
2.2. Clinical manifestations and auxiliary examination features：通过临床表现和辅助检查总结，LRTI相关SAE可从轻度注意力下降至谵妄、意识障碍和昏迷，神经状态常波动；脑电图（electroencephalography，EEG）可见弥漫性背景减慢、三相波和周期性放电，异常程度与病情和预后相关；神经影像可见白质高信号、脑萎缩和海马体积缩小，并与记忆和执行功能损害相关，且影像异常可在无明显BBB破坏时出现。
3. The Anatomical and Functional Basis of the Lung-Brain Axis
3.1. Anatomical basis of the lung-brain axis：通过解剖学证据总结，肺接受迷走神经和交感神经双重支配，迷走传入纤维检测病原相关分子模式、损伤相关分子模式和炎症介质并传至孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS），进而连接臂旁核、蓝斑和下丘脑室旁核等；BBB和室周器官（circumventricular organs，CVOs）构成体液交互通道。
3.2. Functional basis of the lung-brain axis：通过功能研究总结，肺至脑存在神经和体液两条通路，迷走传入可早于明显BBB损伤触发神经炎症和神经内分泌激活，循环炎症介质经受损BBB或CVOs进入中枢；脑至肺存在下丘脑-垂体-肾上腺轴和迷走/交感反馈，脓毒症时反馈失衡形成肺损伤与脑功能障碍的恶性循环；迷走切断实验可减轻肺部感染诱导的小胶质细胞激活和认知缺陷。
4. Neuroinflammatory Mechanism Driven by the Lung-Brain Axis：通过机制研究总结，肺泡巨噬细胞和上皮细胞释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6等，经肺泡-毛细血管屏障进入循环并激活小胶质细胞和星形胶质细胞；外周免疫细胞浸润和肺源性细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs；携带miRNA和蛋白等货物的膜性囊泡）参与中枢免疫激活；M1型小胶质细胞产生诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric-oxide synthase，iNOS）、活性氧（reactive-oxygen species，ROS）和促炎因子，BBB紧密连接蛋白降解及基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）升高促进外周免疫细胞和炎症介质入脑；单胺类神经递质、犬尿氨酸通路和胆碱能功能失调参与认知和谵妄。
5. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress：通过机制研究总结，肺部感染所致全身炎症损害神经元线粒体呼吸链复合物I和IV，降低三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成，线粒体膜电位丢失和通透性转换孔开放触发细胞色素c释放；活化小胶质细胞和中性粒细胞经烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶和iNOS产生过量活性氧和活性氮，导致脂质过氧化、蛋白氧化、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤及神经元死亡和突触丢失。
6. Advances in Biomarkers and Diagnostic Technologies：通过生物标志物和诊断技术研究总结，S100钙结合蛋白β（S100 calcium-binding protein β，S100β）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、IL-6、IL-8、TNF-α、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）等与SAE严重程度和预后相关，但多数缺乏疾病特异性；EV来源miR-146a和miR-155在区分SAE与非脑病脓毒症方面有初步潜力，但证据多来自小样本和临床前研究；弥散张量成像（diffusion-tensor imaging，DTI）、静息态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、磁共振波谱（magnetic-resonance-spectroscopy，MRS）和动脉自旋标记（arterial-spin-labelling，ASL）可揭示白质损伤、网络连接改变、代谢异常和灌注改变，但受转运风险、镇静干扰和缺乏标准阈值限制；床旁EEG适合不稳定ICU患者，但异常模式非特异。
7. Targeted Therapy Strategy for the Lung-Brain Axis：通过治疗证据总结，抗细胞因子单克隆抗体、他汀类、α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7 nAChR）激动剂、线粒体靶向抗氧化剂MitoQ、褪黑素和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）相关药物多来自一般脓毒症、非肺源性脓毒症或无关脑损伤模型，缺乏LRTI相关SAE高质量临床证据；肺保护性通气（低潮气量、合适呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP））和个体化早期活动是当前较可行的临床策略，迷走神经刺激仅有小样本探索性证据。
8. Conclusion：通过全文整合总结，LRTI继发SAE涉及全身和神经炎症过程，肺-脑轴是中心框架；LRTI特异性特征包括迷走传入、低氧-高碳酸合并负担和EV介导肺至脑信号传播，共有下游终点包括细胞因子驱动BBB破坏、小胶质细胞过度激活、神经递质紊乱和线粒体功能障碍；新型生物标志物和先进影像有助于早期评估，但临床部署和成本效益仍需评估，特异性生物标志物和靶向干预仍是重要空白。
讨论部分总结：该综述讨论强调，多数SAE候选药物缺乏专门针对肺源性脓毒症的高质量证据，不能将一般脓毒症或非肺源性模型结果直接外推至LRTI源性SAE；肺保护性通气和个体化早期活动是当前较具可操作性的策略；阻断肺-脑轴病理通讯的干预仍主要局限于临床前研究，缺乏大规模临床验证。作者贡献方面，Xin Cheng与Ge-le-hen Qi撰写稿件，Shi-jun Zhao构思、监督、编辑并批准最终版本。
研究结论翻译：下呼吸道感染（LRTIs）继发的脓毒症相关脑病（SAE）发病机制涉及全身和神经炎症过程，肺-脑轴是中心框架。该轴强调肺部感染与脑功能障碍之间的双向相互作用，强调研究和照护需要整体方法。近期机制综述和临床前发现进一步强调细胞外囊泡信号转运和神经-免疫交互在肺源性脑损伤中的作用。本综述构建了一个概念框架，用于区分LRTI特异性病理特征与所有病因脓毒症中常见的趋同、普遍机制。LRTI源性SAE的独特特征包括起源于呼吸组织的迷走神经传入信号传递、低氧血症-高碳酸血症的合并负担以及细胞外囊泡介导的肺至脑信号传播。相反，由循环细胞因子驱动的血脑屏障破坏、小胶质细胞过度激活、神经递质紊乱和线粒体功能障碍代表腹部、泌尿和血流感染触发的SAE共有的下游病理终点。关键机制包括迷走神经介导的神经炎症、血脑屏障破坏、小胶质细胞失衡、神经递质失调和线粒体功能障碍，驱动神经免疫交互和认知障碍。包括脑脊液NfL和细胞外囊泡来源microRNAs在内的新型生物标志物，以及DTI和功能MRI等先进影像模式，有助于早期评估，但真实世界临床部署和成本效益仍需进一步评估。值得注意的是，很少有生物标志物或治疗候选物能够特异性区分或靶向肺源性SAE，这是未来研究的重要空白。治疗策略正转向针对免疫调节的多方面干预。
