精神分裂症视觉N1波幅降低的跨试验潜伏期变异性贡献研究

《Biological Psychiatry Global Open Science》：Higher inter-trial latency variability contributes to reduced visual EEG responses in schizophrenia

　　

摘要 背景：精神分裂症患者表现出视觉后向掩蔽（visual backward masking）功能损伤，这与脑电图（EEG）N1反应降低有关。然而，目前尚不清楚N1反应降低反映的是神经反应强度的缺陷，还是跨试验间神经反应时序一致性的缺陷。以往基于试验平均数据的研究无法区分这两种可能性。 方法：研究人员重新分析了142名精神分裂症患者和96名健康对照者在执行视觉后向掩蔽任务时的EEG数据。采用组水平独立成分分析（group ICA）增强单次试验中视觉N1反应的信噪比（SNR）。研究人员估计了N1反应的跨试验潜伏期变异性，并通过在各次试验个体峰值潜伏期处取单次试验振幅的平均值，计算了经潜伏期校正后的N1波幅。 结果：与对照组相比，患者在不同实验条件下均表现出显著增高的跨试验潜伏期变异性，效应量为中到大（d=0.46–0.94）。较高的潜伏期变异性可预测患者和对照组更低的N1波幅（ρ=-0.47至-0.65）。在控制潜伏期变异性后，患者仍表现出显著降低的N1波幅，但效应量有所减小（从校正前的d=-0.33至-0.93降至校正后的d=-0.14至-0.60）。 结论：在控制潜伏期变异性后，患者仍表现出降低的反应波幅，这表明神经波幅降低和变异性增加共同导致了视觉加工缺陷。传统上主要归因于精神分裂症神经活动减弱的ERP反应降低，实际上受到跨试验潜伏期变异性的强烈影响。确定这种增加变异性的起源可能有助于进一步理解精神分裂症视觉加工缺陷的神经生理机制。

论文解读文章

一、研究背景与问题提出

精神分裂症（schizophrenia, SZ）患者的视觉功能障碍是其病理生理学特征之一，可导致知觉和认知损害。事件相关电位（event-related potentials, ERPs）是通过脑电图（electroencephalography, EEG）记录获得的神经电生理指标，在SZ患者中常表现为波幅降低，并与感觉和认知缺陷相关。传统的ERP分析通过对多次试验进行平均来提高信噪比（signal-to-noise ratio, SNR），这一方法对于潜伏期稳定的早期ERP成分（如反映基本刺激属性的成分）效果良好。然而，较晚的ERP成分通常具有更高的跨试验潜伏期变异性。当跨试验变异性较大时，即使单次试验的反应强度很强，在平均ERP中也可能显得衰减。

已有研究表明，SZ患者在包括N2、P50、P3a和失匹配负波（MMN）等多个ERP成分上均表现出增高的跨试验潜伏期变异性。重要的是，这些成分在基于试验平均数据的分析中也显著降低，提示跨试验变异性可能部分解释了这些反应降低的现象。计算研究将SZ中增加的神经变异性与兴奋-抑制平衡的改变联系起来，为听觉范式中观察到的神经变异性增高提供了机制性解释。此外，SZ中较低的神经反应SNR被认为源于较高的神经变异性，这进一步影响了听觉和视觉加工。

透射式视觉后向掩蔽（shine-through visual backward masking, VBM）范式是研究视觉加工时间动态的经典工具，在该范式中，SZ患者的表现和ERP反应均低于对照组。具体而言，ERP研究发现SZ患者在刺激呈现后约200ms的视觉N1反应降低。重要的是，在仅呈现掩蔽刺激的条件下，两组间的N1波幅相当，提示这是一种目标增强的特异性损伤，而非一般性缺陷（如神经兴奋性普遍降低）。然而，这种N1降低究竟反映了对目标的弱神经反应，还是跨试验间反应时序的不一致性，目前尚不清楚。

为此，研究人员重新分析了此前发表的来自142名SZ患者和96名健康对照者的EEG数据，所有被试均完成了VBM任务，旨在探究N1波幅的组间差异是由神经反应强度降低、跨试验潜伏期变异性增加，还是两者共同导致。

二、研究方法概述

本研究采用了多项关键技术方法。首先，研究人员应用了组水平多级独立成分分析（multi-level group independent component analysis, mlGICA），该技术能够识别被试间共有的EEG成分，其主要优势在于分离脑成分并提高单次试验分析的SNR。其次，通过地形分割分析（topographic segmentation analysis）作为初始步骤，利用k均值聚类程序识别对应于视觉N1反应的空间图。在单次试验层面，研究人员在125-275ms的搜索窗口内检测N1成分的峰值潜伏期，并计算变异系数（coefficient of variation, CV）作为跨试验潜伏期变异性的度量指标。此外，还采用了模板匹配算法和图割算法作为补充验证方法。样本来源方面，患者招募自第比利斯精神卫生医院、心理社会康复中心或多专科诊所的急性精神病科，健康对照者则来自格鲁吉亚第比利斯的普通人群。

三、研究结果

3.1 ICA与单次试验潜伏期估计

mlGICA产生了一个类似于视觉N1反应的成分（即IC-N1），其特征为双侧枕区负激活和额中央区正激活，峰值约在200ms。IC-N1成分与通过地形分割分析获得的地形图具有最高的空间相关性。SZ患者的IC-N1波幅低于对照组。两种补充的单次试验峰值潜伏期估计算法（模板匹配法和图割法）得到了相似的结果。

3.2 IC-N1波幅

在潜伏期对齐前，IC-N1波幅分析显示条件主效应显著，组别主效应显著，性别主效应显著，以及显著的组别×条件交互作用。事后比较表明，SZ患者在全部四个条件下的IC-N1波幅均显著低于对照组，但在含有目标Vernier刺激的条件中差异最为突出，效应量较大（Vernier Only: d=-0.781；Long SOA: d=-0.821；Short SOA: d=-0.927），而Mask Only条件的效应量为小到中等（d=-0.331）。

经潜伏期校正后的IC-N1波幅分析同样显示出条件主效应、组别主效应、性别主效应以及组别×条件交互作用显著。事后分析发现，除Mask Only条件外，患者在其余所有条件下的波幅仍显著低于对照组。校正后的效应量在所有条件下均减小：Vernier Only从d=-0.781降至-0.484，Long SOA从-0.821降至-0.500，Short SOA从-0.927降至-0.598，Mask Only从-0.331降至-0.143。

3.3 IC-N1变异系数

CV值的分析揭示了显著的条件主效应、组别主效应以及组别×条件交互作用。事后比较显示，患者在全部条件下的CV均高于对照组，其中Long SOA和Short SOA条件的效应量较大（分别为d=0.748和0.940），Vernier Only条件为中等等级（d=0.609），Mask Only条件为小到中等（d=0.463）。进一步分析表明，尽管患者整体CV值更高，但其在不同条件下的CV调节模式与对照组定性相似。Spearman相关分析显示，在所有条件和组别中，CV与IC-N1波幅均呈显著负相关（所有ρ=-0.47至-0.65），即较高的CV与较低的IC-N1波幅相关联。

3.4 CV与行为表现及药物的关联

广义线性混合模型分析显示，条件、组别和视敏度对行为正确率有显著主效应，同时存在条件×组别以及CV×组别的显著交互作用。事后分析表明，CV与对照组的行为表现显著相关（斜率=-0.244），但在患者中无显著关系（斜率=-0.002），提示较高的跨试验潜伏期变异性与对照组较低的正确率相关，但这一关联在患者中不成立。关于药物剂量（氯丙嗪等效剂量，CPZ）的分析显示，条件主效应和条件×CPZ交互作用显著。进一步分析表明，仅在Short SOA条件下，CPZ能显著正向预测CV（斜率=0.200），而在其他条件下不显著。

四、讨论与结论

本研究重新分析了142名SZ患者和96名健康对照者在VBM任务中的EEG数据，以探究跨试验潜伏期变异性对SZ患者视觉N1反应的贡献。此前的研究已确认较高的神经变异性是SZ神经生理功能障碍的关键因素，但其贡献的效应量尚未被量化。

研究人员首先证实了SZ患者N1波幅的降低，这与基于全局场功率（global field power, GFP）的结果一致。在此基础上，研究人员进一步刻画了跨试验变异性和神经反应强度对这一N1降低的贡献。结果显示，SZ患者的跨试验潜伏期变异性增高，表明其视觉反应的时间一致性受损。较高的潜伏期变异性可强有力地预测较低的N1反应。为了解潜伏期变异性是否解释了SZ患者相对于对照组的N1降低，研究人员去除了潜伏期变异性的影响。结果表明，在此分析之后，患者仍表现出降低的N1波幅，但效应量从大降至中等。

研究结论指出，在控制潜伏期变异性后，患者仍表现出降低的反应波幅，这表明神经波幅降低和变异性增加共同导致了视觉加工缺陷。传统上主要归因于SZ神经活动减弱的ERP反应降低，实际上受到跨试验潜伏期变异性的强烈影响。确定这种增加变异性的起源可能有助于进一步理解SZ视觉加工缺陷的神经生理机制。