先天免疫在抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关肾小球肾炎（ANCA GN）疾病启动与损伤控制中的作用：中性粒细胞、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）与巨噬细胞轴

《Autoimmunity Reviews》：The role of innate immunity in disease initiation and damage control in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis

　　

先天免疫系统在抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎和肾小球肾炎（GN）病理中发挥关键作用。
中性粒细胞和巨噬细胞是ANCA相关血管炎和GN的中心驱动因素。
越来越多的证据表明中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）参与ANCA GN炎症。
不同的巨噬细胞亚群贯穿GN的炎症、修复和纤维化阶段。

研究背景与问题：抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）为一组罕见但可危及生命的小血管炎，经典包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）；该综述不讨论EGPA。多数AAV患者发生ANCA相关肾小球肾炎（ANCA GN），未治疗可进展至终末期肾病（ESKD）。ANCA针对蛋白酶3（PR3-ANCA）和髓过氧化物酶（MPO-ANCA），其靶细胞中性粒细胞和单核细胞同时是致病效应细胞。ANCA产生尚未完全阐明，涉及抗原提呈、感染相关机制、凋亡小体或NET片段清除不足等。急性ANCA GN以坏死性新月体性肾小球肾炎（NCGN）为特征，持续炎症和修复受损导致肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化和肾小管萎缩（IFTA）。肾脏因受累比例高、可活检、病理为诊断金标准且与结局相关，适合研究天然细胞与浸润免疫成分的相互作用。该综述聚焦先天免疫，尤其中性粒细胞、NETs、巨噬细胞、补体和细胞因子在损伤启动、放大、修复与瘢痕化中的作用，以理解急性肾损伤、进展和修复并寻找防治肾衰竭的靶点。

研究方法概括（不超过250字）：研究人员开展叙述性综述，检索PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus，截至2026年6月；组合MeSH和自由词，涵盖AAV、ANCA GN、细胞和/或体液先天免疫、中性粒细胞、NETs、补体、单核细胞和巨噬细胞；无日期限制，仅英文文献；因属叙述性综述，未设预设纳入排除标准，按主题相关性、研究设计和方法学选择研究；通过交叉核对体外、动物和人数据评估证据可靠性，争议数据如实呈现；追溯关键文献参考文献并纳入理解机制所需的基础性旧研究。文中人肾组织图像来源为荷兰马斯特里赫特大学医学中心Limburg Renal Registry、Expert Center for Immune-mediated Kidney Diseases and Vasculitis。

主要结果（保留原小标题）：3 发病机制与先天免疫中心作用：结合人肾组织和模型研究，先天免疫细胞尤其中性粒细胞、巨噬细胞与肾小球内皮相互作用贯穿ANCA GN发生和进展。3.1 组织病理学：人肾组织显示pauci-immune NCGN，见纤维素样坏死、内皮细胞层和肾小球基底膜（GBM）破坏，细胞性→纤维细胞性→纤维性新月体，并扩展至球旁、小管间质和血管致IFTA。3.2 内皮完整性丧失和纤维素样坏死所致GN：体外和MPO-ANCA小鼠等显示细胞因子上调黏附分子，ANCA活化中性粒细胞经脱颗粒、活性氧（ROS）和NETs等损伤内皮并促坏死。3.3 新月体病变演变与肾小球硬化：模型和人组织提示GBM损伤后血浆和免疫细胞进入鲍曼囊，壁层上皮细胞增殖和细胞外基质（ECM）增加，转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化，肌成纤维细胞参与纤维性新月体和硬化。3.4 球旁浸润、鲍曼囊破裂与IFTA：人组织和小鼠研究显示球旁浸润含巨噬细胞、树突状细胞和细胞毒T细胞，巨噬细胞基质金属蛋白酶（MMP）促囊破裂；灌注不足致管周毛细血管缺血、小管萎缩和IFTA。4 中性粒细胞与NET形成：MPO-ANCA NCGN小鼠证明中性粒细胞必需，人肾组织中性粒细胞丰富，ANCA活化效应和NETs放大损伤。4.1 中性粒细胞始动与活化：体外/体内研究显示TNF-α、IL-18、C5a、HMGB-1、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）经Toll样受体（TLR）、补体及趋化因子受体始动中性粒细胞，ANCA诱导ROS和蛋白酶释放；MPO抑制及PR3/NE缺陷小鼠支持其致病性。4.2 中性粒细胞黏附与迁移：流动腔和MPO-ANCA小鼠显示ANCA/细胞因子上调β₂-和α₄-整合素及ICAM-1/VCAM-1，促牢固黏附、内皮毒性和迁移。4.3 ANCA GN中的NET形成：研究显示低密度粒细胞易形成NETs；始动加活化经肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）、组蛋白瓜氨酸化、中性粒细胞弹性蛋白酶核膜降解，染色质与颗粒成分混合后释放。4.4 NET形成检测：ELISA检测MPO-DNA、cfDNA、CitH3/CitH3-DNA，免疫荧光加图像处理，以及生物阻抗实时检测PAD4介导NETs并反映患者血清诱导能力。4.5 AAV中诱导NETs的因素：AAV血清可诱导NETs；去除总IgG不完全阻止，ANCA-IgG诱导证据矛盾；Schreiber等显示抗MPO/PR3单抗经necroptosis（RIPK1/3-MLKL）诱导；MPO-ANCA血清活性较高，血清因素热不稳定且≤15 kDa透析部分降低。4.6 NETs致局部损伤及在GN发生中的作用：人组织见NETs与活动病变共定位；体外/小鼠显示NET成分损伤内皮并促GN；DNase I不足和CD47使NETs逃避清除，MPO滞留活性，组蛋白经TLR2/4促TNF-α和壁层上皮增殖。4.7 NET支架、炎症放大与免疫血栓形成：研究显示NETs激活替代补体并经C5a反馈，促凝血和组织因子NETs/微粒生成，中性粒细胞弹性蛋白酶降解组织因子途径抑制物，导致凝血酶生成和高凝。5 单核细胞与巨噬细胞：体外ANCA活化单核细胞释放ROS和细胞因子；MPO-ANCA小鼠显示单核细胞/GM-CSF受体及巨噬细胞对GN发生必需，人活动病变中巨噬细胞丰富。5.1 ANCA GN中的单核细胞：体外人单核细胞经ANCA活化释放ROS、TNF-α、IL-1β、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）；GM-CSF始动，人活动ANCA GN尿单核细胞和GM-CSF升高；小鼠阻断GM-CSF改善新月体。5.2 ANCA GN中的巨噬细胞：从M1/M2向谱系转变：单细胞转录组和人组织显示经典单核来源促炎、SPP1⁺脂相关促纤维和resident-like C1Q亚群；CD163也见于促炎/促纤维细胞，标志物不等于功能。5.3 急性损伤期各隔室巨噬细胞：人组织和模型显示不同隔室表型不同，并随坏死→新月体→硬化/IFTA动态变化。5.3.1 （球旁/）肾小球巨噬细胞、急性损伤与GN发生：DAMPs和细胞因子促促炎极化，T细胞-巨噬细胞互作许可MMP-12破坏GBM；后期CD163⁺/CD206⁺和SPP1⁺促修复/纤维化；人肾组织见MPO表达巨噬细胞及巨噬细胞胞外诱捕样结构，尿CD163可反映活动。5.3.2 小管间质巨噬细胞与急性损伤：人单细胞研究显示S100A9⁺CD163⁺经典单核来源巨噬细胞丰富并表达趋化/促炎程序；CD206/CD163共表达见于小管间质，CD206参与清除但也产细胞因子/MMP，可能促纤维化。5.3.3 血管巨噬细胞：证据有限；MPO-ANCA实验性自身免疫血管炎大鼠显示CCR7⁺巨噬细胞主要位于小血管，需进一步研究。5.4 局部细胞因子塑造隔室巨噬细胞表型：人GN组织和小鼠研究提示巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）与球部巨噬细胞增殖和肾功能下降相关，GM-CSF主要位于小管上皮/小管间质；体外M-CSF/GM-CSF分别上调CD163/CD206，TGF-β/IL-10促修复/促纤维表型；人ANCA GN机制证据仍缺。5.5 慢性重塑、肾小球硬化与纤维化中的巨噬细胞：人组织显示CD163⁺细胞独立于活动存在于硬化肾小球和小管间质；数字空间分析示CD163⁺/CD206⁺参与消退和纤维化；TGF-β促巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化。5.5.1 （球旁/）肾小球重塑、新月体成熟与肾小球硬化：人组织示CD163⁺/CD206⁺为近硬化微环境最后存活细胞；TGF-β在（纤维）细胞新月体表达并促ECM结合和转分化，肌成纤维细胞与纤维性新月体相关。5.5.2 小管间质重塑与间质纤维化：CD163⁺细胞独立于活动存在；巨细胞动脉炎人组织提示GM-CSF极化CD206高表达巨噬细胞促纤维化但未在ANCA GN验证；小鼠示GM-CSF-MCP-1/CCR2、MMP-12和YKL-40促纤维化，人ANCA GN证据有限。6 体液先天免疫：补体尤其替代途径和细胞因子参与易感、严重度和结局。6.1 补体系统：小鼠C3/C5/FB耗竭防NCGN；患者C3a/C5a/Bb升高，肾组织C3d/properdin与新月体相关，C3d阳性为ESKD独立风险；活动期C3/FH/FB/properdin降低、C5b-9升高，FHR1/FH与严重度，尿sC5b-9与活动；avacopan阻断C5aR₁保肾功能但撤市，抗C5a抗体vilobelimab有初步数据。6.2 细胞因子：MPO-ANCA刺激单核细胞产TNF-α、IL-1β、IL-6，TNF-α始动中性粒细胞但阻断不有效防复发；IL-17/Th₁₇、IL-8促炎，IL-10抗炎但肾组织缺如且低水平与复发相关；TGF-β及结缔组织生长因子（CTGF）促纤维化并预测纤维新月体和肾生存。7 细胞与体液先天免疫的相互作用：C5a趋化和始动中性粒细胞，中性粒细胞效应再激活补体、巨噬细胞和细胞因子；AAV中巨噬细胞清除凋亡中性粒细胞受损；NETs连接抗原提呈、补体、巨噬细胞，NET-DNA经AIM2/cGAS-STING，I型干扰素（IFN）签名与纤维化和肾生存低相关；CD47阻断减少NETs并改善肾损伤。8 先天与适应性免疫的相互作用：ANCA产生需自反应T/B细胞耐受丧失；T细胞帮助B细胞、调节性T细胞（T_reg）缺陷和中性粒-T互作参与；人ANCA GN中TLR2/9与中性粒/巨噬共定位，小鼠TLR2/9诱导Th₁₇/Th1；MPO特异性CD4⁺ T细胞与巨噬细胞协同，B细胞活化因子（BAFF）升高，B细胞清除治疗有效。

讨论总结与结论翻译：该叙述性综述整合了ANCA和NETs致病性以及中性粒细胞、丝氨酸蛋白酶、补体和巨噬细胞在GN发生中的确立通路，并纳入人肾组织中中性粒细胞、NETs、巨噬细胞亚群和补体成分定位及其与尿液标志物相关的关联观察。AAV和ANCA GN的发病机制与先天免疫系统复杂相关，中性粒细胞、NET形成和巨噬细胞在疾病启动、进展及组织修复与损伤平衡中起关键作用。其他先天免疫细胞（如肥大细胞、树突状细胞、NK细胞和固有淋巴细胞）超出本综述范围，但提供有价值见解。机制在多大程度上是驱动因素或代表损伤消退与修复反应仍未完全清楚。研究人员以假设生成方式纳入ANCA和非ANCA疾病模型的确定性和关联性发现。局限包括体外和动物模型（含干预和基因敲除研究）向人类疾病转化的关联性、动物模型主要研究急性侵袭性疾病、缺乏广泛采用的PR3-ANCA动物模型、人组织研究支持有限以及纵向随访活检稀缺。未来空间转录组、蛋白组、甲基化分析和人工智能与人肾组织结合可能产生新见解；需统一NET定量和巨噬细胞亚群分类，结合空间分布、单细胞分析和转录组连接巨噬细胞异质性与功能，并进行功能验证；人ANCA GN类器官模型可用于纵向研究急性、修复和慢性进展及测试干预。更深入理解先天免疫机制将促进发现新治疗靶点（包括补体级联成分），并支持减少糖皮质激素依赖及其副作用的治疗开发。作者：Joop P. Aendekerk|Jan G.M.C. Damoiseaux|Chris P. Reutelingsperger|Benjamin Wilde|Peter Heeringa|Pieter van Paassen。