谱系中的谱系：自闭症的神经异质性

《Behavioural Brain Research》：The Spectrum within the Spectrum: Neural Heterogeneity in Autism

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）包含广泛的行为、认知和神经特征差异，个体间表现各不相同。由于目前的诊断仍然主要基于行为表现，临床上具有意义的谱系内差异往往被忽略。神经影像分析的近期进展为识别ASD内部不同的神经特征提供了机遇。这些新方法使我们能够直接研究ASD内部的异质性，发现群体水平比较无法捕捉的个体特异性脑-行为模式。本系统综述聚焦于强调基于异质性信息的结果的神经影像方法（即静息态功能性磁共振成像；rs-fMRI、皮层形态），包括基于常模建模、数据驱动的亚型分类、聚类分析及类似分析选择的研究。在rs-fMRI方面，研究发现默认模式和显著性网络内部的连接性差异与社会沟通和语言障碍相关，且在不同样本中出现了亚型特异性模式。在皮层厚度和表面积方面，研究识别出了不同的发育轨迹和个体偏离特征，前额叶和颞叶区域常与重复行为和社交沟通困难相关。基于体素的分析揭示了亚组特异性的灰质改变，包括小脑和皮层差异，这些差异与重复行为和社交困难的变异性一致。总体而言，这些新兴证据支持了这样一个观点：自闭症的神经异质性是其核心特征而非局限性。拥抱个体变异性可以为理解先前病例对照和群体水平研究中的不一致性和矛盾提供关键洞见。展望未来，自闭症研究必须优先考虑基于异质性的方法，以建立可重复的亚型和个体化的脑-行为联系。

引言

自闭症谱系障碍（ASD）以行为、认知和神经特征的显著变异性为特征，难以用一刀切的描述来概括。ASD并非一种均匀的疾病，而是一组在个体间存在分歧的神经发育症状集群。这些特征在严重程度和表现形式上差异巨大，并且可能伴随语言、认知能力和适应功能的差异，使得每个自闭症个体都是独特的。自闭症的异质性不仅体现在其核心诊断特征（如社交沟通障碍、受限和重复行为及兴趣；[1]）中，还体现在这些特征在不同年龄、性别、认知功能和文化背景下的多样化表现方式中[2]，[3]。截至2025年，美国疾病控制中心（CDC）估计美国每31个8岁儿童中就有1个（3.2%）是自闭症（2022年队列数据），这一比例高于2020年队列报告的每36个儿童中有1个（2.8%）[4]。在全球范围内，自闭症患病率仍平均约为1%，尽管各地区比率不同，且在许多中低收入国家可能被低估[4]，[5]。这种表面上的患病率上升反映了诊断标准扩大、临床和公众意识增强以及病例确诊改善等多种因素的综合结果，同时也可能包含发病率的真实变化[4]。

无论其起源如何，越来越多的被确诊自闭症个体使得表征其多样化经历背后的神经生物学和环境机制变得至关重要[6]。值得注意的是，ASD并非由单一原因或过程所解释，而是遗传、环境和神经发育机制共同作用的结果。单一基因突变并不总是单独导致自闭症。这些基因可能导致更广泛的神经发育综合征，其中ASD是其可能的表现之一[7]，[8]。临床结局可能因特定变异体、其对基因的影响以及其他遗传和环境因素而有所不同[8]。例如，脆性X综合征中FMR1的功能性丧失变化是常见的与智力障碍和ASD相关的单基因病因[9]。MECP2（通常由MECP2中的致病性变异引起，尤其在女性中）见于雷特综合征，许多受影响个体在最初典型发育期之后会出现自闭症特征[7]，[10]。新兴的神经影像证据表明自闭症存在异常的脑功能大尺度连接[11]，[12]。这种异常的且个体可变的大尺度脑功能网络连接与塑造皮层发育的异质性神经生物学机制（主要是遗传机制）相一致[13]。自闭症是最复杂的可遗传神经发育疾病之一，遗传贡献通常估计接近80%，且架构高度多基因且具有遗传异质性[13]。这种遗传异质性越来越多地表现为将自闭症划分为具有生物学意义的亚组，而非单一同质实体[14]。此外，这种独特的因素组合可以改变ASD症状在个体中的表现方式，以及为何在数量、类型和严重程度上差异如此之大[7]。总体而言，鉴于自闭症从遗传到行为的每个层面都存在的深刻异质性，寻找单一的"自闭症特征"可能是不现实的[15]。

这种异质性也给研究造成了障碍，特别是在得出一致可靠的结论方面。将不同的表型归入单一的ASD组会增加变异，可能掩盖真实效应[3]，[16]。发育阶段、性别、智商、合并症和环境背景等因素会系统性地改变脑-行为关联。此外，多中心数据的神经影像采集、MRI扫描仪的强度和类型差异以及分析流程可能引入结构化的噪声，影响信噪比和数据质量[10]，[21]，[33]，[54]，[60]，[9]。尽管如此，研究中看似不一致的结果往往反映的是隐藏的亚组或非线性发育轨迹，而非缺乏真实效应。这是因为群体水平比较是对个体取平均值；当具有不同或相反神经特征的亚组被合并时，它们的效应可能相互抵消或仅在某一亚组占主导的样本中出现[3]，[16]。如果没有能够适应混合结构和发育非线性的模型，病例对照平均值可能掩盖了ASD内部对于机制推断和临床转化所需的模式[16]，[22]，[23]，[24]，[25]，[26]。

现代神经影像技术通过揭示ASD的潜在神经生物学（包括脑结构、连接性和神经化学），推进了我们对ASD的理解——尽管尚未产生单一可靠的诊断生物标志物。进展是真实的但不均衡：效应在不同队列中通常较为微小且方向不一致，这恰恰是推动向本综述所发展的异质性敏感分析的动机。结构MRI研究通常报告自闭症存在皮层厚度改变和基底节及边缘核团体积减少，尽管效应量和方向随年龄和智商而变化[20]。结构MRI荟萃分析显示关键边缘和旁边缘区域（包括海马旁回）一致的灰质体积减少，突出了灰质组织紊乱并支持ASD中异常脑连接的理论[27]。功能性MRI研究发现默认模式和显著性网络内部同时存在连接不足和连接过度[28]。电生理（EEG/MEG）研究认为自闭症存在异常的神经振荡同步和兴奋-抑制（E/I）失衡，同时强调了研究间的异质性[7]，[29]，[30]。近期研究开始整合自闭症的神经影像发现及其转化潜力，涵盖用于分类和诊断的结构和功能MRI标志物[31]。

尽管取得了这些进展，对群体均值和群体水平差异的日益依赖限制了模态内和模态间的可重复性：一些研究检测到群体水平的皮层或皮层下差异，但跨数据集共识有限，对自闭症内部的变异性几乎没有洞见[32]，[33]。分歧的功能MRI发现往往追踪不同的样本年龄组和预处理流程选择，这可能导致矛盾的结果[34]，[35]，[36]。近期工作更明确地利用各种校正方法（如协调技术、站点建模、扫描仪异质性校正方法）来解决数据异质性，以减少扫描仪和站点变异性；然而，此类方法的采用总体上较为缓慢[37]，[38]，[39]。

自闭症自其最早期临床描述以来就被认为具有深刻的异质性，无论是在病因还是核心领域和症状的表达方面[40]。这些症状之一是社交沟通和受限、重复行为，它们可以在个体内和个体间独立变化，并似乎映射到部分不同的神经和遗传机制上[14]。病例对照比较无法解决这种谱系内异质性。尽管仅通过病例对照研究理解ASD提供了有价值的洞见，但尚未产生一致的结果，许多未能重复验证或形成连贯的叙事[41]。鉴于跨不同自闭症表型取平均值会增大变异、隐藏年龄和性别特异性模式，并产生不可泛化的队列特异性结果，异质性仍然是揭示自闭症神经机制的主要障碍[3]，[16]，[17]，[20]，[21]，[26]。解析这种异质性有助于调和矛盾发现，因为它们可能反映的是不同的神经发育亚组或发育轨迹，而非方法学的不一致。

从临床角度看，这种关注更加迫切。ASD是一种终身状况，可能显著影响生活质量[42]。然而，干预措施仍然是大致通用的，并非针对个体差异定制。理清ASD的异质性对于改善早期诊断和设计个体化干预至关重要。识别特定自闭症亚型的神经标志物并理解多样路径如何以及是否汇聚为相似症状，可能为精准医学铺平道路。

总而言之，有越来越多的证据表明自闭症不符合单一的神经生物学特征，研究间的矛盾变得越来越重要地反映了谱系内的多样性[7]，[41]。因此，本系统综述旨在三个方面：（a）通过异质性视角审视当前自闭症研究的现状；（b）综合神经影像研究的发现；（c）认识传统病例对照比较如何掩盖有意义的组内变异，最终促使开发直接建模ASD内部多样性的新框架。拥抱异质性不仅是科学上必要的，而且在临床上是迫切的。更稳定的脑-行为联系、改善的诊断分类和定制疗法都是ASD内部变异性所承诺的成果[3]。认识到每个自闭症大脑都是不同的，为个体化、多维度的自闭症研究奠定了基础，而非一个需要解决的问题。为了将自闭症研究从单一诊断标签推进到脑和行为特征的多元综合体，合作、更大的数据集和尖端技术将是必不可少的。

方法

2025年5月和6月使用四个在线数据库（PubMed/Medline、PsycInfo、Web of Science和Scopus）进行了三次独立的文献检索。第一次检索聚焦于研究ASD个体功能脑连接异质性的静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）研究。使用了关键词组合，如（autis*）AND（heterogeneity）AND（resting state OR rs）AND（fMRI）。研究入选条件包括以下

静息态fMRI与ASD中的异质性

尽管研究数量有限，近期使用静息态fMRI的工作已通过发现ASD亚组内的神经改变和连接模式展示了自闭症人群内部的异质性，这些亚组以核心症状[45]和症状严重程度[44]为特征（表1）。Ren等人[44]的机器学习模型识别出两个ASD亚组，它们表现出不同的神经生物学模式。具体而言，他们发现症状更严重的ASD个体显示

讨论

异质性越来越多地被承认为人类神经生物学和行为的一个内在特征，反映了具有生物学意义的变异而非单纯的统计噪声，这在精神疾病和神经发育障碍中均有体现（Feczko等人，2019）。然而，自闭症研究长期以来一直在追求单一的所谓"神经特征"，即使证据表明跨自闭症个体取平均值会隐藏有意义的人与人之间的差异[57]。这些差异，

结论

本综述阐明了异质性作为ASD神经生物学的重要组成部分，它是通向更细致的机制理解和设计针对性干预的关键。利用尖端成像协议和创新分析技术来拥抱这种变异性已经为解释先前结果为何不一致以及如何开发更可靠的生物标志物提供了一些答案。这里综述的研究表明，通过审视ASD的

人类伦理和参与同意声明

不适用。

未引用的参考文献

[19]；[65]；[67]

CRediT作者贡献声明

Krafick Katelyn：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，形式分析，数据整理，概念化。Kana Rajesh K：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，验证，监督，方法论，资金获取，概念化。Fariea Bakul：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，方法论，形式分析，数据整理，概念化。

利益冲突声明

所有作者均无任何可能被视为影响其工作的财务或个人关系。

致谢

本研究由阿拉巴马大学伯明翰分校艺术科学学院教员基金资助。

利益冲突声明

作者没有与本文内容相关的需要声明的利益冲突。

Fariea Bakul | Katelyn I. Krafick | Rajesh K. Kana