生物标志物在骨质疏松症管理中的作用

《Best Practice & Research Clinical Rheumatology》：The role of biomarkers in the management of osteoporosis

　　

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  骨转换标志物可在数周内而非数年内揭示骨质疏松治疗反应。
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  血液标志物可确认患者是否正在服药并对药物产生应答。
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  每种骨质疏松药物都会产生独特的骨形成和骨破坏标志物模式。
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  肾脏疾病、类固醇、糖尿病和近期骨折会干扰标志物的解读。
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  标志物可以完善但不能替代骨密度扫描和骨折风险评估。

引言

骨转换标志物（BTMs）是在骨吸收和骨形成过程中释放到循环中的生化片段和调节分子。它们可在血清或尿液中测量，并提供骨骼重塑速率的近实时指标[1], [2], [3], [4], [5], [6]。I型胶原C端交联片段（s-CTX）和I型胶原前体N端前肽（s-P1NP）分别是参考性骨吸收和骨形成标志物，并在2025年IOF-IFCC共识中被再次确认[2], [7], [8], [9]。BTMs至少有三种潜在的临床作用。首先，它们可能有助于弥补双能X射线吸收测定法（DXA）留下的治疗监测空白——DXA仅在用药18-24个月后才可检测到骨密度变化，且部分被椎体和髋部约2%至3%的短期最小显著变化所掩盖[1], [2], [10]。其次，它们可在DXA和FRAX定义的层级内进行风险分层——具有相似骨密度或10年FRAX概率的患者短期风险可能截然不同，因为FRAX无法捕捉重塑活性——并有助于判断哪些患者需要治疗。例如，对于一位T值偏低但骨转换标志物处于正常范围的前绝经期女性，提示峰值骨量偏低；而高转换模式则提示需积极寻找活跃的骨质疏松过程或继发性原因[2], [3], [7], [11], [12]。第三，它们为治疗转换提供依据，包括特立帕肽、阿巴帕肽或罗莫索珠单抗的促骨生成窗口、促骨生成药物与抗骨吸收药物之间的顺序决策，以及地舒单抗停用后的骨吸收反跳——这些变化最早、最显著地反映在BTMs上[13], [14], [15]。

本综述总结骨转换标志物在2026年骨质疏松管理中的作用。我们首先介绍骨生物标志物的分类，然后定义它们测量的内容——骨吸收与骨形成、重塑的调节因子以及新兴的分子标志物，并介绍目前商业化可用的BTMs，随后考察BTMs在骨折风险预测、治疗启动决策、治疗中监测、促骨生成药物向抗骨吸收药物序贯转换以及地舒单抗停用等方面的临床试验证据，最后以局限性和未来方向作为总结。本综述尤其适用于在老龄化、糖皮质激素暴露、慢性肾脏病、2型糖尿病、慢性炎症性疾病和癌症治疗等交叉领域管理骨质疏松的临床医生——在这些情况下，骨骼重塑的生化过程发生改变，生物标志物的解读需要结合具体情境。骨转换标志物在这一实践中的角色日益扩大。s-CTX和s-P1NP的检测在IFCC和IOF参考框架下日益标准化[2], [7], [9], [16]，其在骨折风险分层中的效用已在患者层面荟萃分析中得到量化[12]，其药代动力学应答可指导抗骨吸收和促骨生成各药物类别中的治疗启动、监测和转换决策[1], [13], [14], [15], [17]。与此同时，新兴的分子生物标志物——循环miRNA、蛋白质组学和代谢组学面板、硬化蛋白（sclerostin）、DKK-1及多基因风险评分——处于转化成熟度连续体的不同阶段，当对其成熟度判断失误时往往被不当应用[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]。本综述总结BTMs测量什么、不测量什么，以及如何在其所主导的专业骨质疏松诊疗条件和药物类别中负责任地使用它们。

我们检索了PubMed/MEDLINE和Google Scholar，时间范围为2001年1月至2026年1月，检索词组合包括：骨质疏松（绝经后、糖皮质激素诱导性和继发性）、骨转换标志物、骨吸收和骨形成标志物、s-CTX、s-P1NP、骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、u-NTX、TRACP-5b、硬化蛋白、DKK-1、RANKL、OPG、循环miRNA、蛋白质组学和代谢组学生物标志物、多基因风险评分、骨重塑、骨折风险预测、治疗监测、序贯和联合治疗、抗骨吸收和促骨生成药物（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸、地舒单抗、特立帕肽、阿巴帕肽、罗莫索珠单抗）、分析前变异、检测标准化和参考区间协调。当前学会和机构指南直接来源于ESCEO、IOF、IFCC、KDIGO、ASBMR、BHOF、ISCD、AACE/ACE、内分泌学会、美国食品药品监督管理局和国家骨骼健康联盟BTM项目[2], [7], [8], [9], [16]。来源选择优先选用英文人类研究，重点突出关键骨折终点试验、药代动力学亚研究以及量化生物标志物与骨折关联的患者层面荟萃分析——包括EPIDOS、太极队列、HORIZON-PFT、FRAME及其扩展研究以及STRUCTURE[12], [14], [15], [35], [36], [37], [38]——同时纳入关于检测标准化、协调和参考区间选择的共识文件[2], [7], [8], [9], [16]、大型观察性和登记队列[35], [36], [39]，以及循环miRNA、蛋白质组学和代谢组学面板和多基因风险评分的发现层证据[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [34], [40]。较早的里程碑性论文通过较新综述和共识声明的参考文献列表追溯识别，在其仍对当前实践具有基础性意义时予以保留——包括RANKL/RANK/OPG系统的原始描述[41], [42]、s-CTX首个骨折预测队列数据[36]以及早期骨钙素研究[43]。未同行评审全文的会议摘要、缺乏转化意义的纯临床前来源、重复数据集报道以及明显已被取代的来源均被排除。作为叙述性综述，未采用前瞻性方案注册、PRISMA流程或结构化偏倚风险评估。

章节摘要

骨重塑与生物标志物的产生

骨骼通过离散的基本多细胞单位（BMUs）不断重塑，以修复微损伤、维持力学功能并参与矿物稳态[1], [2], [3], [4]。重塑周期包括激活阶段（在甲状旁腺素、雌激素缺乏和细胞因子的驱动下，衬里细胞回缩，RANKL:OPG比值升高）、持续2至4周的破骨细胞骨吸收、以及一个逆转阶段——破骨细胞通过偶联机制被募集的成骨细胞前体所替代

"骨密度-骨折悖论"

"骨密度-骨折悖论"一词描述了一个已充分确立的观察现象：大多数脆性骨折发生在骨密度未达骨质疏松诊断标准（T值≤?2.5）的个体中[3], [10], [35], [39], [60]。虽然骨折风险随骨密度下降而持续增加，但在人群基数更大的骨量减少女性中，骨折的绝对数量远超较小的人群基数中骨质疏松组的骨折数。这一悖论凸显了对额外工具的需求，

骨生物标志物对初始骨质疏松治疗的反应及机制特征

在有效治疗开始后的数周至数月内，BTMs即发生改变，因此填补了DXA留下的监测空白。在回顾各类药物的特异性证据之前，有必要总结各药物类别特征性的骨吸收和骨形成标志物反应方向（图4）。

利用骨生物标志物监测骨质疏松治疗反应

第2.6节"当前生物标志物的一般局限性"和第4节"骨生物标志物对初始骨质疏松治疗的反应及机制特征"已详细阐述了各药物类别的生物标志物特征、变化幅度以及影响其解读的变异度和最小显著变化（LSC）；本节将这些内容浓缩为实用的监测方法，而非重复陈述。两份文件构成了当前实践框架：2025年ESCEO-IOF-IFCC共识和ESCEO临床使用算法，

特殊临床状况对骨生物标志物效用影响

BTMs的解读具有情境依赖性。参考区间来源于健康绝经前女性，而多种常见合并症会改变标志物的清除或底层的重塑生物学过程，使得在一个场景中令人放心的数值在另一场景中可能产生误导[2], [7], [89]。以下条件说明了主要的解读陷阱（表1）。

骨生物标志物的优势

骨生物标志物提供骨密度测量无法获得的近实时重塑生物学指标。其证据最充分的贡献包括：早期确认靶向治疗效应、检测依从性不佳——这也是共识证据最充分的应用场景，尤其适用于口服双膦酸盐——以及识别地舒单抗停用后的反跳性骨吸收[2], [68], [85], [87]。它们对骨折风险贡献了每标准差约1.2的微弱梯度

CRediT作者贡献声明

伊拉克利·茨卡哈伊亚：概念化、调查研究、方法学、可视化、撰写——初稿、撰写——审阅与编辑。肯尼斯·G·萨格：调查研究、方法学、监督、可视化、撰写——审阅与编辑。

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不适用。

出版同意

不适用。

数据与材料的可获得性

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人工智能及AI辅助技术的使用

未生成性使用或禁止性使用人工智能。作者对本手稿的最终内容承担全部责任。

资金支持

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利益冲突声明

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伊拉克利·茨卡哈伊亚声明无利益冲突。

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致谢

不适用。

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