《Biochemical Pharmacology》：Targeting coagulation factor XI/XIa for anticoagulation therapy: from mechanism to drug development
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摘要凝血因子XI（FXI）及其活化形式FXIa已被确定为凝血酶放大的重要调节因子，在病理血栓形成中发挥显著作用，而在生理性止血中作用相对有限，使其成为出血风险较低的抗血栓治疗的重要靶点。近年来，靶向FXI/FXIa的治疗手段在临床试验中取得了快速发展，代表着精准抗凝治疗的一个
摘要
凝血因子XI（FXI）及其活化形式FXIa已被确定为凝血酶放大的重要调节因子，在病理血栓形成中发挥显著作用，而在生理性止血中作用相对有限，使其成为出血风险较低的抗血栓治疗的重要靶点。近年来，靶向FXI/FXIa的治疗手段在临床试验中取得了快速发展，代表着精准抗凝治疗的一个有前景的策略。本综述系统总结了FXI/FXIa在血栓形成中的结构特征、生物学功能及机制作用，并介绍了基于结构的药物设计、主要治疗手段及临床转化。文章对临床证据进行了批判性评估，突出展示了FXI/FXIa靶向治疗在不同血栓适应症中的机遇与局限。此外，本文还讨论了包括选择性优化、疗效依赖疾病类型以及FXI在凝血之外生理功能在内的关键挑战。更全面地理解FXI生物学将是确定FXI/FXIa靶向抗凝药长期安全性、治疗窗口和临床定位的关键。
引言
抗凝治疗是血栓性疾病防治的基石，广泛应用于多种临床场景，包括静脉血栓栓塞症（VTE）[1]、[2]、心房颤动卒中预防[3]以及动脉粥样硬化性心血管疾病[4]。然而，现有的抗凝策略存在一个根本性困境：抑制血栓形成不可避免地伴随出血风险增加[5]。传统抗凝药物，包括肝素和直接口服抗凝药（DOACs），通过不同机制发挥作用：肝素增强抗凝血酶介导的活化凝血因子抑制，特别是FXa和凝血酶；而DOACs则直接抑制FXa或凝血酶[6]。尽管这些抗凝药有效降低了血栓事件的发生，但其对凝血级联关键效应节点的直接干扰导致出血风险增加[7]。因此，开发能够有效抑制病理血栓形成同时保留生理性止血功能的抗凝药，仍然是一个重要的治疗目标[8]、[9]。
在此背景下，凝血因子XI（FXI）及其活化形式FXIa作为一种具有潜在安全性优势的抗凝靶点应运而生[10]。与凝血酶或FXa不同，FXI主要在凝血内源性途径的放大阶段发挥作用，而非凝血启动阶段，且在生理性止血中的作用相对有限——生理性止血主要依赖组织因子驱动的外源性途径激活[11]。遗传学和临床证据表明，先天性FXI缺乏症患者通常仅表现出轻度出血倾向，而血栓事件风险显著降低[12]、[13]。这种独特的临床病理表型提示，FXI在病理血栓形成中发挥了不成比例的作用，而在正常止血中基本不可或缺[14]、[15]。重要的是，FXI/FXIa日益被认识为一个机制复杂的蛋白水解系统，其不同的结构域和蛋白-蛋白相互作用参与其激活、底物识别和调控[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。这些特征为开发选择性抑制剂提供了分子基础，使其能够在催化位点或非催化界面处干扰FXI/FXIa的功能。
基于上述原理，结构生物学、药物化学和蛋白质工程的快速发展极大地拓展了FXI/FXIa靶向药物开发的可能性[10]、[21]、[22]、[23]。这些进展揭示了结构上不同的药理学干预机会，包括活性位点相互作用的优化以及靶向非催化或变构界面。因此，基于结构的药物发现已成为将FXI/FXIa的分子架构与抑制剂选择性和治疗功能联系起来的框架[21]、[22]、[24]。
在本综述中，我们聚焦于FXI/FXIa靶向抗凝药开发的结构和机制基础。我们首先概述了FXI/FXIa激活和功能的分子机制，特别强调结构域组织、底物识别和蛋白-蛋白相互作用。随后，我们探讨了这些结构特征如何被用于活性位点、外位点和变构抑制以及选择性FXI/FXIa抑制剂的基于结构的工程和设计与改造。新兴治疗手段和近期临床证据主要在讨论不同的靶点结合模式如何转化为药理学疗效、安全性和适应症特异性的结果方面予以考量。本文并非对所有药物进行逐一详尽总结，而是旨在将FXI/FXIa结构与机制同抑制剂设计和临床转化联系起来，突出开发下一代抗凝药所面临的机遇和未解决的挑战。
章节摘要
FXI/FXIa在血栓形成和止血中的作用
尽管FXI传统上被归类为内源性凝血途径的组成部分，并可被因子XIIa（FXIIa）激活[17]、[25]，但其功能作用在基于细胞的凝血模型中得到了更好的理解，在该模型中凝血酶介导的正反馈是FXI激活的重要机制[10]、[26]。一旦激活，FXIa催化因子IX（FIX）转化为FIXa，从而强化因子Xa的生成并维持凝血酶的产生。
FXI缺乏症的临床和遗传学证据
人类遗传学和临床证据为评估降低FXI活性的治疗后果提供了重要基础。先天性FXI缺乏症（血友病C）患者通常表现为轻度且高度依赖环境的出血，出血事件主要发生在手术或纤溶活性较高的组织中，而在正常生理条件下自发出血相对罕见[13]。值得注意的是，出血表型仅表现出
FXI激活的结构特征
凝血因子XI（FXI）是由两个相同的单体组成的同二聚体丝氨酸蛋白酶酶原。每个单体包含四个串联的苹果结构域（A1-A4）和一个C端催化结构域。两个单体通过A4结构域之间的二硫键（Cys321-Cys321）共价连接，形成稳定的二聚体结构[37]、[52]、[53]（图2）。该二聚体采用一种特征性的杯碟状构象，其中苹果结构域形成一个平台样结构，该结构是
催化口袋靶向策略
催化口袋是FXI/FXIa靶向治疗药物开发的主要结构模板，原因在于其具有明确定义的底物识别结构和高分辨结构信息的可用性[21]、[25]、[62]。与其他胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类似，FXIa的催化结构域包含保守的His413-Asp462-Ser557催化三联体、氧阴离子孔以及多个底物识别亚位点，共同调控
FXI/FXIa靶向治疗的临床证据
过去十年中，FXI/FXIa靶向治疗的临床转化取得了快速发展，在静脉和动脉血栓环境中提供了临床证据。这些试验并非一致性地验证FXI/FXIa抑制为一种广泛适用的抗凝策略，而是揭示了显著的适应症依赖性，强调了血栓生物学、血管背景、背景抗栓治疗以及FXI介导的凝血酶放大程度所具有的重要性。
挑战与未解决的问题
尽管FXI/FXIa靶向治疗的临床研究总体上报告了令人鼓舞的出血谱，但这种安全性优势是否具有持久性和广泛的可推广性仍然不确定。现有证据主要产生于选择特定人群和相对有限的治疗时间范围内，且检测罕见但临床重要出血事件差异的统计效力可能仍不充分。近期III期研究证据进一步
下一代FXI/FXIa靶向治疗的理性设计与技术演进
未来FXI/FXIa靶向治疗的发展应超越单纯追求最大效力和选择性，转向实现基于结构信息和药理学可控的FXI/FXIa活性调节（图7）。结构生物学与计算化学的整合提供了利用活性位点亚位点、外位点相互作用、变构区域和构象动态性来定制抑制剂结合和功能选择性的机会[63]、[67]。这些
结论
总体而言，FXIa作为下一代抗凝靶点的出现标志着抗血栓治疗在概念上的转变，从传统的强效抑制凝血级联反应转向对凝血放大过程的更选择性调节[10]。来自临床前和临床研究积累的证据已形成了一致的认识，即FXI/FXIa主要参与内源性途径的放大循环，同时发挥着相对
CRediT作者贡献声明
Yang Zhou：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，可视化，正式分析，数据管理。Mingdong Huang：监督，资金获取。Peng Xu：撰写——审阅与编辑，项目管理，调查研究，概念构思。Haili Lin：撰写——审阅与编辑，资源支持。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系冲突。
致谢
本研究获得国家重点研发计划（2023YFE0118400）、福建省科技厅（2025J02010、2023Y4016、2022J02017、2021G02004）以及国家自然科学基金（32371312、22077016、82070142）的资助。
Yang Zhou|Mingdong Huang|Peng Xu|Haili Lin
