《Biochemistry and Biophysics Reports》：Association of
HSD3B1 rs1047303 polymorphism with prognosis in metastatic prostate cancer: A systematic review and meta-analysis
编辑推荐：
背景：HSD3B1 rs1047303（1245A > C）多态性编码3β-羟基类固醇脱氢酶-1（3β-hydroxysteroid dehydrogenase-1, 3βHSD1）的功能获得型变异，该变异可增强性腺外雄激素合成。关于该多态性在转移性前列腺癌中
背景：HSD3B1 rs1047303（1245A > C）多态性编码3β-羟基类固醇脱氢酶-1（3β-hydroxysteroid dehydrogenase-1, 3βHSD1）的功能获得型变异，该变异可增强性腺外雄激素合成。关于该多态性在转移性前列腺癌中预后价值的证据尚存在矛盾。方法：研究人员系统检索了PubMed、Web of Science和Embase数据库，纳入评估HSD3B1 rs1047303基因型与转移性前列腺癌临床结局相关性的研究。研究人员采用随机效应模型合并总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）的风险比（hazard ratio, HR）及其95%置信区间（confidence interval, CI），并预设亚组分析，分别在转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer, mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者中评估该多态性的预后关联。结果：共纳入9项研究，涉及1947例患者。在mHSPC中，变异基因型与显著更差的OS（合并HR = 1.49，95% CI：1.15–1.92，P = 0.002；I2 = 11%）及更差的PFS（合并HR = 1.69，95% CI：1.15–2.49，P = 0.008；I2 = 61%）相关。在mCRPC中，OS（合并HR = 1.01，95% CI：0.33–3.15，P = 0.98；I2 = 76%）和PFS（合并HR = 1.06，95% CI：0.31–3.59，P = 0.93；I2 = 85%）均未显示与基因型的显著关联。结论：本meta分析提示，HSD3B1 rs1047303变异与mHSPC患者更差的生存结局相关，支持其作为预后生物标志物的潜在价值。在mCRPC中，其预后价值仍不明确。鉴于纳入研究的观察性属性，这些发现属于假设生成性质，尚需前瞻性验证。
**HSD3B1 rs1047303多态性与转移性前列腺癌预后关联的系统综述与meta分析解读**
**一、研究背景与目的**
前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，其进展依赖雄激素受体（androgen receptor, AR）信号通路的持续激活。位于染色体1p13.1的HSD3B1基因编码3β-羟基类固醇脱氢酶-1（3βHSD1），该酶是催化肾上腺雄激素前体（如脱氢表雄酮DHEA及其硫酸盐）转化为Δ?-雄烯二酮，并进一步生成睾酮和更强效的5α-二氢睾酮（DHT）的限速酶。HSD3B1基因第1245位核苷酸存在常见的胚系单核苷酸多态性（1245A > C，rs1047303），导致3βHSD1蛋白第367位天冬酰胺被苏氨酸替换（Asn367Thr），从而使该酶对泛素化介导的蛋白酶体降解产生抵抗。这一功能获得型变异显著延长了酶的半衰期并提高其稳态丰度，从而增强由肾上腺前体合成性腺外DHT的能力。机制上，携带该变异等位基因被称为“肾上腺允许型”（adrenal-permissive），而野生型则被称为“肾上腺限制型”（adrenal-restrictive）。
在内分泌治疗或手术去势条件下，当睾丸睾酮产生被抑制时，肾上腺允许型等位基因的存在使前列腺癌细胞能够维持瘤内雄激素合成，从而在雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy, ADT）背景下促进疾病进展。此外，3βHSD1还能将CYP17A1抑制剂阿比特龙代谢为同时具有AR拮抗（Δ?-阿比特龙）和激动（3-酮-5α-阿比特龙）活性的下游代谢产物，进一步增加了该多态性在新型AR通路抑制剂（ARPIs）治疗场景中的药物遗传学复杂性。
既往多项回顾性研究和随机对照试验的事后分析探讨了HSD3B1 rs1047303基因型与前列腺癌临床结局的关联，但结果并不一致。例如，在去势敏感性前列腺癌接受ADT的患者中，Hearn等首先发现变异等位基因与更短的PFS、无转移生存期和OS显著相关；该结果随后在Agarwal及Japanese人群的Shiota等独立队列中得到验证。CHAARTED试验显示，肾上腺允许型基因型与低瘤负荷转移性患者更早发生去势抵抗及更差OS相关。然而，ARCHES试验（评估恩杂鲁胺联合ADT）未发现基因型组间影像学PFS或OS的显著差异，提示强效AR抑制或许可克服变异等位基因的不良预后效应。在去势抵抗性阶段，证据更为异质：部分研究报告变异等位基因携带者对阿比特龙呈现良好反应，而另一些研究则发现纯合变异基因型（CC）在接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后结局更差。这些不一致可能源于疾病分期、治疗方案、研究人群种族构成及遗传模型选择等方面的差异。
鉴于上述证据矛盾及其潜在的临床决策意义，研究人员开展此项系统综述与meta分析，旨在全面评估HSD3B1 rs1047303多态性与转移性前列腺癌生存结局的关联，分别在mHSPC和mCRPC中预设亚组分析OS和PFS的预后影响，以明确该多态性在不同疾病阶段及治疗情境下的预后价值，并评估HSD3B1基因分型作为指导转移性前列腺癌个体化治疗策略的生物标志物的潜在效用。
**二、研究方法概述**
研究人员系统检索PubMed、Web of Science和Embase数据库（自建库至2024年12月），并手动筛查纳入研究及综述的参考文献。纳入标准为：（1）评估HSD3B1 rs1047303基因型与经组织学确诊的前列腺癌患者生存结局的关联；（2）患者为转移性疾病（mHSPC或mCRPC）；（3）报告OS或PFS的HR及95% CI；（4）采用CC vs. AA、AC vs. AA或CC/AC vs. AA的遗传比较模型。排除仅含生化复发而无转移患者的研究、综述、病例报告、会议摘要、社论以及无法提取HR数据或采用隐性遗传模型的研究。对于重叠患者队列，仅保留最全面或最新的研究。两名评审人员独立提取数据，采用QUIPS工具评估偏倚风险，采用GRADE框架评估证据确定性。统计分析使用RevMan 5.3和Stata 12.0，采用随机效应模型合并HR，异质性通过I2统计量量化，并进行逐一剔除的敏感性分析和漏斗图评估发表偏倚。最终纳入9项研究（10个独立队列），共1947例患者，来源包括美国（含犹他大学、加州大学旧金山分校、CHAARTED试验）、日本（Shiota队列）、奥地利、葡萄牙及多民族ARCHES试验队列。
**三、研究结果**
**3.1 总生存期（OS）分析**
共7个独立队列（1688例患者）纳入OS合并分析。总体合并分析中，变异等位基因与OS无显著关联（HR = 1.37，95% CI：0.93–2.02，P = 0.11）。在mHSPC亚组（n = 1067）中，变异等位基因与显著更差的OS相关（HR = 1.49，95% CI：1.15–1.92，P = 0.002；I2 = 11%）。在mCRPC亚组（n = 200）中，基因型与OS的关联无统计学意义（HR = 1.01，95% CI：0.33–3.15，P = 0.98；I2 = 76%）。
**3.2 无进展生存期（PFS）分析**
共8个独立队列（1785例患者）纳入PFS分析，包括1529例mHSPC和256例mCRPC患者。总体合并分析中，变异等位基因未显著影响PFS（HR = 1.49，95% CI：0.99–2.24，P = 0.06）。在mHSPC亚组中，变异基因型与显著更差的PFS相关（HR = 1.69，95% CI：1.15–2.49，P = 0.008；I2 = 61%）。在mCRPC亚组中，基因型与PFS无显著关联（HR = 1.06，95% CI：0.31–3.59，P = 0.93；I2 = 85%）。
**3.3 发表偏倚**
OS分析的漏斗图显示轻度不对称，但受限于纳入研究数量较少（n = 7）。PFS分析的漏斗图（n = 8）视觉上基本对称，提示无明显发表偏倚。由于研究数量有限，未进行Egger检验。
**3.4 敏感性分析**
逐一剔除单个研究的敏感性分析显示，mHSPC亚组中OS和PFS的合并HR在依次排除各项研究后仍保持统计学显著且方向一致，证实了主要结果的稳健性。
**3.5 偏倚风险与证据确定性**
QUIPS评估显示纳入研究总体为中度至低度偏倚风险。GRADE评估显示：mHSPC中OS的证据确定性为低，主要归因于观察性设计；mHSPC中PFS的证据确定性亦为低，并存在不一致性问题（I2 = 61%）；mCRPC中OS和PFS的证据确定性均为极低，系严重不一致性和不精确性所致。
**四、讨论与结论**
本meta分析发现，在mHSPC患者中，HSD3B1 rs1047303变异等位基因与更差的OS和PFS显著相关。这一发现在生物学上具有合理性：ADT去势条件下，肿瘤生长依赖肾上腺前体的性腺外雄激素合成，而功能获得型HSD3B1变异通过稳定酶蛋白、增强DHEA向DHT的转化，直接导致ADT抵抗，支持其作为mHSPC胚系预后生物标志物的作用。然而，ARCHES试验中恩杂鲁胺联合ADT未显示基因型组间生存差异，提示强效AR阻断可能部分克服变异等位基因的不良效应，但此假设尚需基因型分层的前瞻性验证。
在mCRPC中，汇总分析未发现基因型与OS或PFS的显著关联，且研究间存在显著异质性。其潜在因素包括：（1）治疗特异性药物遗传学相互作用：阿比特龙本身是3βHSD1的底物，变异酶可将其代谢为更强效的抗雄激素Δ?-阿比特龙（D4A）及具有AR激动活性的3-酮-5α-阿比特龙，形成“药物遗传学拔河”效应；而酮康唑非3βHSD1底物，变异携带者反而显示PFS改善。（2）种族差异：Japanese人群中变异等位基因频率（约8–15%）显著低于高加索人群（约30%）。（3）遗传模型差异：部分大型mCRPC研究采用隐性模型而被排除，且mHSPC分析采用显性模型（AC/CC vs. AA），而部分mCRPC队列采用CC vs. AA比较，两者估计的遗传效应不同，不应直接比较。此外，PFS定义（影像学PFS、临床PFS、至生化进展时间、至治疗失败时间）在不同研究中不完全一致，亦可能贡献异质性。研究局限性包括：mCRPC亚组和OS分析的研究数量较少，统计效能有限；多数研究为回顾性设计，存在治疗指征混杂；后续治疗信息报告不完整可能影响OS；种族代表性不足限制了跨种族推广；部分研究样本量小；且随着mHSPC治疗强度增加（ADT联合化疗或新型内分泌治疗为标准方案），本结果对当代治疗的适用性尚不确定。
结论：本meta分析提示，HSD3B1 rs1047303变异等位基因与mHSPC患者更差的OS和PFS相关，支持其作为该阶段预后生物标志物的潜力。在mCRPC中，其预后价值仍不确定，治疗特异性药物遗传学相互作用和种族差异可能解释研究间的显著异质性。鉴于纳入研究的数量有限及观察性特征，上述发现应视为假设生成性质而非确定性结论。未来需开展基因型分层的随机对照试验，以确定HSD3B1基因分型能否指导治疗选择并改善转移性前列腺癌患者的生存结局。
