百里醌通过调节免疫-炎症稳态在多种疾病模型中发挥抗炎作用

《Biochemical Pharmacology》：Thymoquinone exerts anti-inflammatory effects in multiple disease models by regulating immune-inflammatory homeostasis

　　

摘要

百里香醌（TQ）是一种从毛茛科黑种草（Nigella sativa）种子中鉴定出的丰富植物化学物质，因其在炎症调控、氧化应激控制和免疫调节等方面的多方面生物效应而受到认可。本综述总结了TQ在各类炎症相关疾病中的抗炎作用，并整合文献计量学分析、网络药理学和分子对接方法，探讨其潜在的跨疾病免疫调节机制。越来越多的证据表明，TQ可能通过调节关键的炎症和抗氧化通路来发挥免疫调节作用，包括核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）、NLR家族含Pyrin结构域3（NLRP3）炎性小体、核因子红细胞系2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），并伴随促炎介质产生、免疫细胞功能和组织反应在各种炎症相关疾病模型中的变化。跨疾病机制整合网络药理学分析在不同疾病相关网络中识别出AKT1、TNF和IL6等反复出现的候选节点，提示TQ的广谱抗炎作用可能涉及部分共享的免疫-炎症网络的协调调节，而非靶向单一致病通路。因此，本综述试图突破按单个疾病或单一信号通路组织的传统总结模式，转而采用"免疫-炎症稳态调节"的视角，综合分析TQ在各种疾病中的抗炎机制。这种方法可能有助于深入理解其广谱免疫调节作用，并可能为天然活性产物向精准免疫治疗策略的转化提供新的理论见解。

引言

炎症是一种基本的生物反应，它协调宿主对外部挑战的防御，促进细胞碎片的清除，并启动组织再生，从而有助于维持生理稳态和器官完整性[1]。在正常生理条件下，炎症反应表现出严格的时间和空间调控特征，并在病原体清除和组织修复完成后迅速终止。然而，当炎症反应持续激活或炎症消退机制受损时，免疫细胞过度激活、炎症介质持续分泌和基质微环境紊乱相互影响并相互强化，导致持续的免疫-炎症失衡，进而驱动组织损伤、纤维化和器官功能障碍[2]。目前日益认识到，炎症相关疾病的共同病理基础不仅包括炎症因子的持续异常表达，还包括免疫细胞、炎症信号和组织稳态网络的持续失衡[3]。炎症反应、免疫活性和组织稳态之间的相对平衡可被理解为"免疫-炎症稳态"。这种平衡的持续破坏可能有助于炎症相关疾病的发生和发展。因此，恢复免疫-炎症稳态已成为炎症相关疾病研究的重要焦点。然而，如何以精确可控的方式实现这种恢复仍然是一个关键挑战，调节底层的调控通路可能代表一种有前景的未来治疗策略。

天然生物活性产物因其多靶点调节和有利的生物活性而在炎症相关疾病研究中受到广泛关注[4]。百里香醌（TQ）是黑种草精油的主要生物活性成分。它具有广泛的药理学活性，包括抗炎、抗氧化、抗凋亡和免疫调节作用[5]、[6]。近年来，越来越多的临床前研究数据表明，TQ可调节多种信号网络，包括核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）、NLRP3炎性小体和PI3K/Akt，以协调炎症因子释放、氧化应激、程序性细胞死亡和免疫细胞功能，从而在各种炎症相关疾病模型中表现出广泛的保护作用[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。这些研究表明，TQ的作用可能不限于调节单一的炎症通路或炎症因子，而是涉及炎症信号、免疫反应、氧化还原状态和组织稳态等多个层面。

随着研究的深入，关于TQ的抗炎能力的报道日益增多，所涉及疾病范围、靶点和调节机制也在不断扩大。然而，现有的综述大多集中于总结单一疾病、特定的炎症信号通路或某类药物学效应。从跨疾病角度整合分析TQ机制的全面研究仍相对有限。此外，TQ在不同疾病中涉及的共同分子环节与其疾病特异性效应之间的潜在联系仍有待进一步探索。此外，近年来新兴的研究方法，包括文献计量学分析、网络药理学和分子对接，为分析天然活性成分的研究热点、核心靶点和跨疾病作用网络提供了新的研究思路。然而，相关证据与疾病机制和临床转化的整合仍然相对不足。

总的来说，TQ介导的广谱炎症调节可能无法由单一通路或炎症因子来解释。这更可能是一个通过免疫细胞、炎症信号网络和组织特异性稳态的协调而实现的系统性免疫调节过程。然而，TQ如何在不同疾病中恢复这种稳态并发挥保护作用仍有待系统阐明。为此，本综述聚焦于TQ如何通过恢复免疫-炎症稳态在不同疾病中发挥保护作用的这一核心问题，并借鉴现有证据，系统地探讨其分子机制及其跨疾病作用的共同基础。

章节片段

数据来源与方法

本综述引用了Web of Science核心合集，特别是科学引文索引扩展版（SCIE）和社会科学引文索引（SSCI）。以"Thymoquinone"为主题词进行了高级检索。截至2026年4月3日，初次检索返回3267条记录。当出版年份限定为2021-2025年时，剩余1546篇文章。随后，将文献类型限定为"Article"和"Review Article"，而Chemical structure of TQ等其他文献类型被排除。

TQ的化学结构

结构上，TQ对应2-异丙基-5-甲基-1,4-苯醌（C10H12O2），分子量为164.2。它属于单萜二酮类化合物。其分子核心由1,4-苯醌环组成，环上连接异丙基和甲基侧链。构效关系分析表明，苯醌基团是TQ抗炎活性的重要结构基础。α,β-不饱和羰基基团能够进行Michael加成反应。

文献计量学分析

文献计量学是一种利用数学、统计学和信息科学对文献进行定量分析，揭示某一领域主流研究热点、主题趋势和发展轨迹的研究方法[23]。在本综述中，通过文献计量学分析了1485篇筛选文献，其共现可视化地图提供了过去五年（2021-2025年）TQ研究概览（图1）。在该共现网络中，节点大小反映了……

TQ介导的炎症调节

TQ的抗炎作用涉及多个方面，包括炎症介质、炎症相关酶、免疫细胞状态和氧化还原平衡[29]。现有研究表明，TQ可降低COX-2和5-LOX[30]；同时，TQ还可下调iNOS表达，减轻NO介导的氧化性组织损伤[31]。此外，TQ通过驱动巨噬细胞从M1向M2极化来促进炎症消退和组织修复。

TQ重新平衡促炎和抗炎介质

炎症反应由多种细胞因子和炎症介质共同调控，其中各种促炎细胞因子参与炎症反应的启动和放大，而IL-10等抗炎因子则参与炎症的局限化和消退。越来越多的证据表明，TQ可降低多种促炎介质的表达并提高IL-10水平，提示TQ在炎症相关疾病中恢复免疫-炎症稳态。

TQ可影响炎症介质、氧化还原状态、炎性小体和免疫细胞功能，其对不同疾病的干预效果可能受组织和器官特异性及局部微环境等因素的影响。目前研究表明，TQ在各种炎症相关疾病中显示出保护功效，如表1所示。

基于网络药理学的TQ靶点与机制预测

尽管TQ在各种炎症相关状况中表现出广谱保护作用，但这些疾病涉及不同器官、不同细胞类型和不同病理过程。是否存在共同的作用机制仍解释不足。网络药理学与分子对接相结合有助于在系统水平上识别天然活性成分与疾病之间潜在的多靶点、多通路相互作用模式，并促进……

提高TQ抗炎效能的方法

大量临床前数据表明TQ具有显著的抗炎活性，但其临床转化仍面临某些挑战，部分原因是生物制药方面的局限性[155]、[161]。TQ的特点是亲脂性强、口服生物利用度低、在碱性pH和光照条件下稳定性差以及明显的首过代谢，这些共同限制了体内药理学性能[162]、[163]。为增强转化潜力……

总结与展望

该领域的最新进展通过不断积累的实验证据拓展了我们对TQ在炎症性疾病中生物活性的理解。然而，现有研究表明，TQ的作用超出了抑制单一炎症因子或调节单一信号通路的范围，可能涉及炎症信号转导、氧化应激反应、免疫细胞功能和组织修复等多个层面的协调调节。

作者贡献声明

王森：撰写——初稿、软件、方法论、形式分析、数据整理。王韩：调查。赵元：撰写——审阅与编辑、基金获取。刘一飞：撰写——审阅与编辑。周艳红：撰写——审阅与编辑。朱妮：撰写——审阅与编辑、基金获取、概念化。

生成式人工智能及AI辅助技术在写作过程中的声明

在本文准备过程中，作者使用了ChatGPT和Deepseek（V3）进行语言编辑和结构逻辑完善。作者根据需要审阅和编辑了输出内容，并对所发表文章的内容承担全部责任。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本工作得到湖北省自然科学基金（2023AFB1120）、湖北省教育厅研究项目（D20242804）、咸宁自然科学基金大健康专项项目（2024DJK04）、湖北科技学院咸宁医学院专科研究发展基金（2023YKY07）和口腔与眼科专科基金（2021WG02）的支持。

王森|王韩|赵元|刘一飞|周艳红|朱妮