针对锕 -225 的质量保证规划：将现行药品生产质量管理规范要求叠加于美国能源部/核安全质量体系之上，以支持适用于临床试验的医用同位素生产

《Applied Radiation and Isotopes》：Quality Assurance Planning for Actinium-225: Layering Current Good Manufacturing Practice Requirements onto US Department of Energy/Nuclear Safety Quality Systems to Support Medical Isotope Production Suitable for Clinical Trial Use

　　

**225Ac质量管理计划**

实施了一项225Ac质量管理计划，以符合美国食品药品监督管理局（FDA）关于临床试验物料现行药品生产质量管理规范（CGMP）的规定。产品质量和质量保证放行CGMP要求被纳入了《核质量保证》（NQA-1）和美国能源部要求。通过临床试验申办方的审计，确认了CGMP方法在放射性核素前体生产中的适用性。

**引言**

美国能源部（DOE）在17个合同国家实验室维护着大规模科研设施，以推动科学发现（美国能源部[DOE]，2017）。能源部同位素研发与生产办公室（IRP）利用其中九个实验室以及大学合作伙伴，为该国生产供应短缺的放射性同位素。放射化学级同位素通过DOE IRP的国家同位素发展中心（NIDC）提供，以支持能源、国家安全、基础研究和潜在医学应用。增强质量保证态势，例如在生产医用同位素时考虑现行药品生产质量管理规范（CGMP）概念，是可行的，但这种态势是暂时性的，仅在稳定的商业CGMP医用同位素供应可用之前使用（例如，NIDC 2024年，停止供应锶-82）。

橡树岭国家实验室（ORNL）是DOE最大的科学办公室实验室，由UT-Battelle LLC管理。ORNL生产225Ac，这是一种供应短缺的放射性同位素，目前用于试验性新药以靶向癌细胞（国际原子能机构[IAEA]，2024）。ORNL生产225Ac包括从质子辐照的232Th靶中分离225Ac（Griswold等人，2016），在放射性处理设施中进行处理，在该设施中放射性材料在放射性控制下操作；以及从229Th衰变中分离225Ac（Boll等人，2005），在危险类别2核设施中进行，这是DOE的指定，施加了额外的核安全要求。ORNL几十年来一直从229Th衰变中提供225Ac用于研究用途，2020年和2021年，两个药物主文件（DMF）被美国食品药品监督管理局（FDA）接受，使ORNL通过任一路径生产的225Ac可用于临床试验。为初步支持这些药物主文件，创建了两个独立的质量体系，专注于FDA合规性，并与DOE/ORNL质量体系和核要求脱钩。这创建了一个平行的、CGMP特定的质量框架，提高了产品导向的合规性，但未与更广泛的ORNL质量管理体系（QMS）整合。由于CGMP解决的是产品质量而非工人安全，新程序缺乏与ORNL必需安全流程和核安全项目的联系，导致实施中的困惑和空白。此外，CGMP程序针对的是传统制药制造而非放射性核素前体制造。

对放射性药物（RP）商业制造商的要求继续根据可用的科学知识和制造经验不断演变（Bunning等人，2025，欧洲药品管理局，2025）。满足长寿命放射性药物的CGMP和辐射安全要求被普遍认为对药物开发商来说是具有挑战性的（IAEA，2024；Korde等人，2024）。尽管诊断用放射性药物的半衰期短于治疗用放射性药物，且通常在护理点附近生产，但诊断用放射性药物的法规可以为制定长寿命放射性药物的要求提供有用的基础。基于美国的放射性药房按照美国联邦法规（CFR）第21卷第212部分和美国药典（USP）<823>供应正电子发射断层扫描（PET）诊断药物，但这些法规仍在不断演变。自2020年以来，已召开研讨会，汇集了行业专家、学者和监管人员，讨论PET产品质量和CGMP合规性的最合适要求（Bunning等人，2025）。进一步使监管情况复杂化的是，225Ac具有相对较长的9.92天半衰期（Pommé等人，2012）。与大多数以小时计的半衰期的PET成像剂不同，225Ac可以国际运输以加工成治疗用放射性药物。因此，接收225Ac的临床试验申办方除美国要求外，还必须遵守目的地国家的法规。

2023年，一项工作着手评估ORNL从两个来源生产的225Ac特有的现有监管环境，并将21 CFR第210和211部分的要求适当地对应到医用放射性同位素的临床试验物料。与典型的药物产品（其中API被混合或配制成药物产品且变化最小）不同，225Ac必须经历放射性标记。如225Ac等放射性核素前体在放射性标记期间经过大量处理，包括化学反应步骤、溶剂更换、pH调整和纯化，之后才是最终配制和无菌过滤。考虑到在药物产品制造商阶段的这种分子变化，225Ac在ORNL的DMF中被重新分类为DSI（药物起始物质）。

ORNL的CGMP项目现在与FDA在21 CFR第210和211部分下的CGMP要求相一致，QMP应用了适用于临床试验中使用的放射性核素DSI的国际协调会议（ICH）Q7原则。这一策略与ORNL质量协议以及IAEA（IAEA，2024）和FDA针对Ac-225向社区提供的外部具体指南相一致（FDA-NRC研讨会，2021）。ORNL依赖于基于科学论证的、基于风险的CGMP方法，基于225Ac独特的物理衰变特性和时间关键的制造，同时仍保持控制以确保身份、强度、质量和纯度，以支持临床试验使用。QMP允许在流程变更和改进方面具有灵活性，以及收集与225Ac放射性标记功能相关的关键质量属性信息。

尽管广泛认识到CGMP和辐射安全规则对于225Ac来说难以协调，但目前没有公开可用的、经过实战检验的框架将21 CFR第210和211部分的操作化用于临床试验放射性同位素，并在像ORNL的CGMP项目这样的生产环境中与美国能源部和美国机械工程师学会（ASME）《核质量保证-1》（NQA-1）（2000）要求相一致。本文的主要目的是描述创建有效QMP的方法，该QMP整合了CGMP、DOE和NQA-1（用于核设施）要求。要求被系统地收集，使用监管矩阵进行比较，然后根据临床试验使用的独特放射性同位素环境进行定制，以支持CGMP QMS的开发。随着放射性疗法继续通过临床开发和监管审批，本文概述了一种基于产品质量的方法，用于与监管人员打交道并管理这些产品相关的复杂监管要求。

**各部分摘要**

**监管要求层次**

质量规划始于开发要求矩阵，以整合ORNL的制度要求与CGMP期望。该矩阵考虑了API的CGMP要求，包括21 CFR第11、210和211部分以及ICH Q7（2000）；NQA-1（2000）下的核设施和放射性材料安全要求；以及DOE指令414.1D，变更2（LtdChg）下的DOE质量保证要求，质量保证（2011）。QMS还参考了临床试验物料特定的要求。

**放射性核素DSI临床试验物料特定的DOE、NQA-1和CGMP要求**

评估并映射了ORNL的现有要求和适用于DSI的CGMP要求，以识别重叠区域，评估现有ORNL流程在满足CGMP期望方面的稳健性，并区分ORNL程序要求但对CGMP合规性不相关的DOE特定元素，因此未在QMP中明确处理。表1展示了开发的综合要求矩阵的高层视图，以指导CGMP QMP。评估明确的、部分的……

**CGMP运营边界策略**

在审查要求并寻求利用ORNL QMS后，确定最有效的方法是建立CGMP项目运营边界或"气泡"。在该气泡内，直接执行CGMP相关工作的团队按最高合规级别运作。在气泡外，ORNL支持组织（例如，设施、计量、分析实验室）保持CGMP相关意识培训，但遵循其ORNL合规流程，并且……

**CGMP QMS实施挑战**

在从229Th衰变中获取225Ac项目的早期阶段，ORNL聘请了独立的CGMP顾问开发初始CGMP QMS。加速器生产的225Ac在ORNL开发的不同QMS下运作，导致两个CGMP 225Ac项目在不同的QMS框架下管理。在关键质量要素和程序上的重叠和冗余凸显了需要一个单一的高层CGMP QMS来支持当前和未来项目的需要。这也创造了更好地……

**结论和最新发展**

执行了战略质量系统规划，以在ORNL内建立明确的FDA CGMP合规范围，确保与21 CFR第210和211部分一致，以生产支持临床试验的放射性核素DSI。这项工作评估了现有的DOE质量要求和ASME NQA-1控制，然后将适用的ORNL QMS要素转化为专用的QMP，该QMP满足FDA期望，同时仅添加确保产品质量和安全临床使用所必需的CGMP特定要求。

**CRediT作者贡献声明**

Jamie Singer：构思，撰写-原稿，撰写-审阅与编辑。Tracey L. Cato：构思，方法论，撰写-原稿，撰写-审阅与编辑

**未引用参考文献**

10 CFR第830部分；21 CFR第11部分；21 CFR第210部分；21 CFR第211部分；21 CFR第212部分；ASME NQA-1，2000；"CDMO和DIY混合模式对美国扩张有重大计划。"，2021；Di Iorio等人，2025；DOE指南414.1-2B变更2，2011；DOE指令414.1D变更2，2011；欧洲药品管理局，2025；GMP在研发工作组，1999；ICH Q7，2000；ICH Q8，2009；美国能源部，2017；美国食品药品监督管理局，2008；美国食品药品监督管理局和美国核管理委员会，2021

**利益冲突声明**

作者没有需要声明的利益冲突。

**稿件准备过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明**

在准备本作品期间，作者使用了ORNL内部托管的人工智能助手、Microsoft 365 Copilot和ORNL企业版ChatGPT，所有这些均由ORNL运营并遵守内部数据保护政策。这些人工智能工具用于澄清写作概念、简化措辞并为图形艺术家提供潜在图表的创意。作者进一步审查和更新了任何人工智能措辞建议，以确保准确性和消除偏见、错误或虚构信息。

**资助**

这项工作得到了DOE IRP的支持，由科学办公室同位素研发与生产（TC）管理，以及橡树岭国家实验室的同位素科学与富集管理局支持，该实验室由DOE科学办公室根据合同编号DE-AC05-000R22725（JS）支持。

**利益冲突声明**

? 作者声明以下财务利益/个人关系，这些可能被视为潜在的利益冲突：Jamie M. Singer报告与Lantheus Holdings Inc（Meilleur Technologies, Inc）的关系，包括：咨询或顾问以及股权或股票。如果有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能会影响本论文中报告的工作。

**致谢**

图表的原创图形由Christopher Orosco/ORNL，美国能源部创建。作者感谢Roy Copping、Sandra Davern、Susan Hogle和David Rotsch的经费获取，以及Paul Benny和Ryan Culler的有益讨论。

Tracey L. Cato | Jamie M. Singer