缺铁性贫血血小板增多症的机制

《European Journal of Emergency Medicine》：Mechanisms of Thrombocytosis in Iron-Deficiency Anemia

　　

缺铁性贫血（ID）常伴有反应性血小板增多症，然而该关联的机制仍未被完全阐明。除红系造血受损外，铁可利用性已被证明是造血谱系决定中的一个主动调节因子。本综述综合了当前关于缺铁如何影响巨核细胞—红系平衡的证据，重点讨论祖细胞水平的调控、铁感应通路及下游巨核细胞成熟。我们探讨了支持缺铁条件下代偿性造血反应的实验与临床研究，并提出一个整合性框架，将全身铁状态与血小板及红系输出改变联系起来。

**1 引言**

缺铁性贫血患者中观察到的血小板增多症的病理生理机制仍知之甚少[1, 2, 3, 4]。缺铁是全球最常见的贫血原因之一[5]，它导致红系造血可利用铁减少和红系细胞生成下降，并引起疲劳和运动不耐受等症状[6, 7, 8]。与红系体积减少一致，12%–28%的缺铁性贫血患者存在循环血小板计数升高[1, 2, 9, 10]。虽然大多数情况下缺铁性贫血相关的血小板增多症无明显症状，但血小板计数持续升高会增加血栓事件的风险，尤其是在脆弱人群中[2, 3, 11]。此外，理解该现象的机制可能有助于揭示红系和巨核细胞系统之间的新型相互作用，为更全面地了解造血过程及其在营养缺乏条件下的调控做出贡献。现有文献提出了多种假说来解释缺铁时血小板计数的增加，包括血管内皮生长因子（VEGF）[12, 13, 14]等促血管生成因子的变化、转铁蛋白受体[12]、缺氧感受器如HIF[13]，以及MAPK[15, 16]等胞内信号通路。表1总结了将缺铁与反应性血小板增多症联系起来的主要假设机制及相关实验证据。每种假说都提供了合理但孤立的机制，它们很可能是相互依赖的。

**表1 缺铁时血小板增多症的机制**

| 机制/通路 | 实验模型 | 主要发现与总结 | 与缺铁相关血小板增多症的关联 | 作者 |
|---|---|---|---|---|
| VEGF/VEGFR1 | 体外：原代人CD34+ HPCs | 巨核细胞分化期间VEGFR1上调；VEGF-VEGFR1阻断→巨核细胞成熟下降；VEGF或VEGFR1特异性配体→巨核细胞成熟和多倍体化增加 | 确立VEGF-VEGFR1轴为巨核细胞成熟的调节因子；在缺铁中为间接证据 | Casella等（2003） |
| VEGF/VEGFR2 | 体外：TF1细胞系和原代人CD34+ HPCs | VEGFR2激活→巨核细胞谱系决定和成熟增加；效应具有情境依赖性 | 提示VEGFR2在特定情境下有助于巨核细胞分化；在缺铁中的相关性不明确 | Coppola等（2006） |
| VEGF/CXCR4 | 体内：BALB/c小鼠 | VEGFR1激活→巨核细胞成熟增加（CXCR4↑，巨核细胞向血管壁龛迁移，多倍体增加） | 定义了将促血管生成信号与血小板增多症联系起来的机制；很可能在缺铁中相关 | Pitchford等（2012） |
| — | 体内：缺铁饮食的大鼠模型 | 存在贫血和血小板增多；巨核细胞数量、血管化、VEGF和CXCR4表达增加 | 直接证据表明促血管生成激活参与缺铁相关血小板增多症 | Garcia等（2021） |
| HIF-2α/VEGF | 体外：HEL和CMK细胞系及脐血来源HSCs；体内：缺铁饮食的大鼠模型 | 缺铁→HIF-2α↑；VEGF↑；巨核细胞分化和前血小板形成↑ | 支持缺氧/铁感应通路在缺铁中驱动巨核细胞生成 | Jimenez等（2015） |
| TfR2 | 体内：骨髓区室特异性敲除Tfr2的骨髓嵌合体小鼠模型 | TfR2敲除→红系造血↑；对EPO敏感性↑ | 定义了Tfr2在响应铁可利用性调节红系造血中的作用；该研究未直接涉及血小板增多症 | Nai等（2015） |
| — | 体外：原代人MEPs；体内：Tmprss6 KO小鼠和缺铁饮食小鼠模型 | 缺铁或TFR2基因沉默→ERK↓，增殖↓，巨核细胞谱系决定↑ | 直接机制：缺铁使MEP命运偏向巨核细胞谱系 | Xavier-Ferrucio等（2019） |

在此背景下，本文旨在批判性地评述缺铁性贫血中观察到的血小板增多症的潜在机制，涉及主要理论模型及相关的分子通路。通过汇集和讨论这些不同视角，本研究力求为更全面地理解该现象做出贡献，并推动血液学领域新假说和新调查方法的发展。

**1.1 血管内皮生长因子（VEGF）信号在巨核细胞成熟和血小板生成中的作用**

大量证据支持VEGF信号在调节巨核细胞（MK）成熟和血小板生成中的关键作用[17]。表2总结了不同实验模型中VEGF受体在巨核细胞生成中的不同作用。Casella等人研究了人CD34+造血祖细胞（HPC）向巨核细胞单系分化过程中VEGF受体的表达动态。他们的工作表明，血管内皮生长因子受体1（Flt1或VEGFR1）在巨核细胞分化过程中表达上调，在中间分化阶段达到峰值[17]。重要的是，VEGF和PIGF（胎盘生长因子，VEGFR1特异性配体）均可在体外促进巨核细胞多倍体化[17]。使用可溶性VEGFR1受体或中和抗体抑制VEGF-VEGFR1相互作用，可显著损害巨核细胞多倍体化，突显了该通路的功能重要性[17]。这些发现提示存在一种自分泌和/或旁分泌调节环路，即VEGFR1的激活促进巨核细胞成熟。

**表2 VEGF受体在巨核细胞生成中的作用**

| 模型/系统 | VEGFR1（Flt1） | VEGFR2（KDR） | 主要发现与总结 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|
| 原代人CD34+细胞 | 巨核细胞分化期间VEGFR1上调；VEGF/PlGF（VEGFR1配体）→巨核细胞多倍体化↑；VEGFR1阻断→巨核细胞成熟↓ | 在静止HPC中低表达，早期下调，在巨核细胞成熟晚期重新表达 | VEGFR1是巨核细胞成熟的主要驱动因子；对成熟贡献较小 | [17] |
| 体内小鼠模型 | 激活（VEGF-A/PlGF）→巨核细胞多倍体↑；血小板↑；CXCR4↑；向血管壁龛迁移↑ | VEGFR2激活（VEGF-E）→对血小板或巨核细胞成熟无影响；VEGFR2阻断不影响VEGF-A165效应 | VEGFR1足以驱动血小板增多症和巨核细胞成熟/迁移；体内VEGFR2并非必需 | [14] |
| 细胞系（TF1、K562等） | 研究较少；内源性Flt1可能低表达或缺失 | VEGFR2过表达+VEGF刺激→巨核细胞标志物表达↑、多倍体化↑、增殖↑；VEGFR2抑制→巨核细胞成熟↓ | VEGFR2的效应具有情境依赖性和模型特异性 | [17, 18] |
| 缺铁模型 | VEGF/VEGFR1信号↑；巨核细胞数量和多倍体↑；CXCR4↑ | 未专门涉及 | VEGFR1轴上调与缺铁中反应性血小板增多症相关，独立于TPO | [4, 14, 17] |

将这些观察延伸至体内环境，Pitchford等提供了令人信服的证据，表明VEGFR1信号可增加巨核细胞和血小板。在小鼠模型中全身给予VEGFR1选择性激动剂PlGF-2，可显著增加骨髓中巨核细胞成熟（多倍体增加）和循环血小板计数。因此，体外和体内数据汇聚支持一种模型，即VEGFR1信号促进巨核细胞成熟和血小板形成，特别是在缺氧等环境信号刺激下[14]。

虽然VEGFR1在巨核细胞成熟中的作用已有充分记录，但VEGFR2（KDR）的参与似乎更为微妙且具有情境依赖性。在工程改造为过表达VEGFR2的人TF1细胞系中，VEGF刺激在有无GM-CSF的条件下均可促进增殖和存活，并诱导巨核细胞分化，其特征为巨核细胞标志物表达增加和多倍体化，这些效应与G0/G1细胞周期阻滞相关。在原代巨核细胞分化培养中抑制VEGFR2信号可显著减少巨核细胞分化，表明VEGFR2可在特定细胞背景下有助于巨核细胞谱系决定和成熟[18]。

然而，这些体外发现并未在体内得到完全重现。在小鼠模型中，通过联合给予VEGF和VEGFR1阻断，或通过VEGF-E（VEGFR2特异性配体）选择性激活VEGFR2，均未增加血小板计数或显著改变骨髓中巨核细胞的多倍体、成熟或空间分布[14]。

综上，这些观察表明，虽然VEGFR2可在特定体外条件下有助于巨核细胞分化，但其不足以在体内驱动血小板增多症。相反，VEGFR1似乎是介导VEGF诱导的巨核细胞生成和血小板产生的主要受体。

**1.2 缺氧诱导因子（HIFs）、缺铁与VEGF信号**

缺氧诱导因子（HIFs）作为关键的分子调节因子，通过控制对氧可用性波动的转录应答来调控细胞对缺氧的适应[19, 20, 21]。HIFs是由氧调控的α亚基（主要为HIF-1α[22, 23]、HIF-2α[24]或HIF-3α[25]）和组成性表达的β亚基ARNT（亦称HIF-1β）[26]组成的异二聚体转录因子。

HIF-1α/ARNT异二聚体独特地调控多种糖酵解酶的转录激活——包括PGK-1、LDHA、PGM-1和PKM——从而将HIF-1α定位为缺氧条件下糖酵解通量的关键调节因子[20]。相比之下，HIF-2α不诱导这些糖酵解基因[20]。尽管如此，HIF-1α和HIF-2α均调控参与更广泛缺氧应答的部分基因，如VEGF、肾上腺髓质素（ADM）、N-myc下游调控基因1（NDRG-1）和葡萄糖转运蛋白GLUT-1，表明两者既有共有的也有独特的转录程序[20]。HIFs在造血干细胞维持中发挥作用，可能通过HIF依赖的VEGF信号介导[19, 27, 28, 29]。

HIF-2α在调节巨核细胞生成中发挥作用，特别是在缺铁条件下[13]。研究表明，缺铁在体外可增强HEL和CMK细胞系以及原代脐血来源造血干细胞（CBHSC）中的巨核细胞分化特征。具体而言，缺铁增加HEL细胞的多倍体，上调CBHSC中巨核细胞特异性标志物（CD41、CD61、CD42b），并增强HEL和CMK细胞系以及CBHSC中的前血小板形成。机制上，在缺铁大鼠骨髓巨核细胞中观察到HIF-2α蛋白表达升高，同时与铁充足条件相比，在缺铁条件下培养的CBHSC培养上清液中VEGF分泌增加[13]。此外，在培养中加入外源性VEGF可显著增加CD41阳性巨核细胞的比例[13]，从而支持在缺铁背景下HIF-2α、VEGF信号与巨核细胞分化之间存在功能性联系。

在铁充足条件下，缺氧诱导的HIF-2α在肾脏促红细胞生成素产生细胞中的稳定化，通过诱导EPO促进红系造血[21, 22, 30, 31, 32, 33, 34]。然而，当铁受限时，铁调节蛋白（IRP1和2）可与HIF-2α mRNA 5′非翻译区（UTR）中的铁反应元件（IRE）结合，导致HIF-2α翻译被抑制[21]，减少EPO合成并限制红系细胞生成[21, 35]。在这些条件下，持续激活的HIF-2α/VEGF轴可能在骨髓中将MEP分化转向巨核细胞谱系，从而贡献于缺铁时观察到的反应性血小板增多症现象[13]。该模型提示，HIF-2α可能在MEP水平介导谱系偏倚，在铁充足时促进红系造血，而在铁可利用性低时通过VEGF信号有利于巨核细胞生成。总体而言，这些数据突出了HIF-2α和铁状态在协调红系与巨核细胞谱系决定之间的平衡中的潜在核心作用，揭示了造血命运决定背后的代谢控制机制。

支持这些机制发现的是，在表现出反应性血小板增多症的缺铁大鼠骨髓中，VEGF免疫反应性增加。VEGF的这种增加与更高的巨核细胞数量和血小板计数相关，进一步提示VEGF信号在缺铁性贫血等病理条件下促进了血小板生成[4]。

**1.3 VEGFR1–CXCR4轴与巨核细胞迁移**

趋化因子受体CXCR4在骨髓内调控巨核细胞的定位以及血小板输出，以响应促血管生成信号。在体内研究中，通过给予VEGF或选择性配体PlGF-2刺激VEGFR1，导致骨髓巨核细胞表面CXCR4显著上调[14]。这一分子变化与巨核细胞从骨内膜区域（传统上被认为是未成熟或不活跃巨核细胞的所在地）重新分布至血管壁龛相平行[14]。当通过给予CXCR4拮抗剂AMD3100抑制这一再定位时，VEGFR1驱动的巨核细胞向血管壁龛的迁移以及相关的循环血小板数量增加（血小板增多症）均被抑制[14]。这些发现提供了强有力的证据，表明CXCR4介导成熟巨核细胞向血管壁龛的迁移是缺氧或促血管生成所引起的反应性血小板增多症中高效血小板释放的必要步骤。

补充数据进一步支持了CXCR4在缺铁相关血小板增多症中的作用。在缺铁性贫血大鼠模型中，研究者观察到巨核细胞数量显著增加，且通过免疫组织化学检测到巨核细胞的VEGF表达增加。在缺铁时可能为未成熟巨核细胞的细胞中观察到CXCR4表达增加。这与巨核细胞定位的关联未被深入探讨，但与上述数据一致[4]。

**1.4 TfR2作为造血谱系决定的调节因子：平衡红系造血与巨核细胞生成**

TfR2是经典转铁蛋白受体1（TfR1）的同源物，但在组织分布和生理功能上存在显著差异。

与广泛表达的TfR1不同，TfR2主要存在于肝细胞、造血祖细胞以及红细胞系细胞中，在这些细胞中它发挥调节作用而非促进铁转运。与将铁转运入细胞的TfR1不同，TfR2的功能是作为铁传感器。TfR2对全转铁蛋白（holo-TF）的亲和力低于TfR1，这种较低的亲和力可能在铁感应功能中具有重要意义，而非参与铁的摄取[36, 37, 38, 39]。近期的机制研究支持了其传感功能：TfR2的脱落受全转铁蛋白（holo-TF）结合的直接抑制，且呈剂量依赖性。一种无法结合全转铁蛋白（holo-TF）的TfR2突变体则缺乏这一调控机制[37]。TFR2的功能缺失突变是3型遗传性血色病的原因，其特征是全身铁过载，源于铁调素水平异常偏低，这与TFR2在铁充足时于肝细胞中发挥信号传导功能的作用一致[40, 41]。TFR2作为循环铁传感器及铁调素表达关键调控因子在肝脏中的功能已得到充分证实[42, 43, 44]，但TFR2在造血系统中的作用，特别是在调节造血系谱系定向分化和祖细胞（如巨核细胞-红系祖细胞，MEP）分化方面的作用，仅在最近才开始被探索。

小鼠的功能研究表明了TfR2介导的铁感应对红系生成的生理意义。对照小鼠的铁缺乏表型与红系特异性Tfr2敲除鼠的效应高度相似，包括红系生成细胞数量增加以及红系区室中凋亡减少[45]。这些发现表明，无论是低铁可用性还是Tfr2缺失，均会导致红系产出的代偿性增加。重要的是，这种红系祖细胞的表观扩增反映的是铁可用性受损后的代偿性反应，而非有效的红系生成，在铁缺乏条件下并不会转化为红细胞的增加。综合机制研究和体内数据，文献中提出了一种模型：红系中的TfR2作为铁可用性（特别是循环中的全转铁蛋白）传感器，并据此调节红细胞生产，很可能是通过影响红系祖细胞对促红细胞生成素（EPO）的敏感性来实现的[36, 45]。这种铁感应机制似乎使红系区室能够根据全身铁可用性来适应红细胞的生产，从而维持铁稳态并优化红系生成[36]。

然而，关于TfR2敲除或低铁状态如何影响红系输出及造血系谱系定向，现有研究存在分歧，特别是在红系生成与巨核细胞生成之间的平衡方面。Nai等人认为Tfr2是红细胞生产的限制性因素[45]，而Xavier-Ferrucio等人报告称，无论低铁条件是通过基因手段诱导（Tmprss6?/?小鼠）、饮食铁缺乏还是通过TFR2在人类MEP中敲低所致，在集落形成单位（CFU）检测中，谱系输出均偏向巨核细胞系，以红系和双能集落为代价[12]。从机制上看，这种向巨核细胞方向的偏移与MEP增殖减少及细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化降低有关，这些变化出现在低铁或TFR2敲低条件下[12]。因此，MEP增殖因ERK活性降低而减少本身可能有利于MEP向巨核细胞系定向，这也可以解释缺铁性贫血中血小板计数的升高[46]。

与这些观察结果一致，另一项研究表明，K562细胞系的巨核细胞分化伴随TfR2 mRNA表达的显著下降，表明在巨核细胞生成过程中TfR2在转录水平上被下调[47]。尽管该研究并未建立TfR2下调与谱系定向之间的因果关系，但它发现了与Xavier-Ferrucio等人[12]所报告的发现相一致的相关性。

这些表面上矛盾的发现可能源于所评估造血阶段的不同、增殖与分化信号的整合方式差异，以及各模型中铁缺乏的严重程度和持续时间不同。Nai等人主要评估了体内的红系生成，关注的是轻度和相对短期铁缺乏条件下成熟红细胞的产出及晚期红系祖细胞的存活。在此背景下，Tfr2功能缺失与EPO应答基因表达增加以及红系谱系内凋亡减少有关，支持了红系定向祖细胞的存活和分化增强[12, 45]。相比之下，Xavier-Ferrucio等人在慢性且更为严重的铁受限条件下，使用体外检测在双能巨核细胞-红系祖细胞水平上评估了早期造血命运决定。在此设置下，铁缺乏或TFR2敲低导致MEP增殖减少、ERK磷酸化降低，并向巨核细胞集落形成方向偏移，以红系和双能集落为代价[12, 40]。

总之，通过shRNA介导的敲低或铁缺乏响应导致的TFR2缺失，可能促进祖细胞水平的巨核细胞定向。同时，它可能增强已定向的红系细胞对EPO的敏感性，支持其存活和分化。这两种效应取决于所检测的发育阶段以及铁限制的严重程度[12, 45]。

### 1.5 MAPK/ERK通路与巨核细胞分化

从机制上看，ERK激活会导致下游靶标磷酸化，包括Ets家族成员和AP-1转录因子，以及p90核糖体S6激酶（RSK）等其他激酶，这些激酶共同调节巨核细胞命运所必需的基因表达程序[16, 48, 49, 50, 51, 52]。

ERK1/2激活对细胞增殖和命运的影响高度依赖于剂量和背景环境。具体而言，持续的和/或高水平的ERK1/2活性——如初级祖细胞中由强效TPO刺激所诱导的活性[53]——可以促进细胞周期退出和分化，而短暂的ERK1/2激活则倾向于促进增殖[54, 55]。

MAPK/ERK通路可以调控细胞周期[56, 57, 58]。ERK磷酸化减少可能降低细胞周期进程，进而可能使MEP更倾向于沿巨核细胞系而非红系分化[12]。人类CD34+来源细胞的RNA-seq结果显示，细胞周期基因是MEP与巨核细胞祖细胞之间以及MEP与红系祖细胞之间差异表达最显著的基因之一，同时显示巨核细胞祖细胞的细胞周期较红系祖细胞减慢[46]。

有趣的是，向MEP中添加血管内皮生长因（VEGF）也会降低祖细胞水平的ERK磷酸化[12]，因此两种假说都指向同一结论，即MEP较缓慢的细胞周期可能驱动巨核细胞定向。因此，可以合理假设MEP水平的MAPK/ERK通路的下调在驱动该细胞命运决定中发挥作用[12, 46]，尽管涉及的机制仍有待进一步阐明。

磷酸化的VEGF受体触发多条胞内信号通路，这些通路可以激活蛋白激酶C（PKC）和Raf/MEK/ERK通路[56, 57, 58]。这可能与巨核细胞成熟、迁移及原血小板形成（PPF）有关。虽然在MEP水平上MEK/ERK通路促进红系命运而非巨核细胞命运的选择，但一旦细胞定向于巨核细胞系，MEK–ERK信号级联的激活则有助于促进巨核细胞成熟过程中的关键步骤，尤其是多倍体化以及晚期表面标记物如GPIb（CD42b）和GPIIb（CD41）的上调[59, 60, 61, 62, 63, 64, 65]。在发育中的巨核细胞内抑制MEK–ERK通路会阻碍成熟，导致未成熟标记物如CD34保留[59]以及巨核细胞倍性降低[66, 67, 68]，这强调了该通路在晚期巨核细胞分化中的关键作用[53, 59]。ERK1/2活性对于成熟小鼠骨髓来源巨核细胞向基质细胞衍生因子1α（SDF1α）梯度迁移以及胎肝来源巨核细胞的原血小板形成至关重要[59]。在PPF过程中，与纤维蛋白原粘附时观察到ERK1/2磷酸化，提示ERK1/2激活与血小板释放所必需的细胞骨架重组之间存在机制性联系[59]。

ERK1/2通路在人类初级巨核细胞分化中的作用尚未完全阐明。一方面，使用人类初级造血祖细胞的部分研究在使用MEK抑制剂后观察到多倍体化增强或分化标记物变化不显著[53, 69]；另一方面，其他研究报告在ERK1/2阻断后巨核细胞成熟和多倍体化受损或延迟[66, 68]。这些研究之间的差异可能归因于物种差异（人类与小鼠）、初级细胞来源差异（脐血与成人骨髓或外周血）以及培养条件差异（如细胞因子补充和血清浓度）。MEK抑制剂给药的时间和剂量，以及抑制剂本身的药理学特性（如PD98059与U0126或PD184161的差异），也可能导致这些不同结果的产生。用于评估分化的终点（如表面标记物表达与多倍体图谱或原血小板形成）可能捕捉到巨核细胞成熟的不同方面，进一步加大了跨研究的直接比较难度[48]。

### 1.6 TET2、铁与红系/巨核细胞分化

十-十一易位甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）作为DNA羟基甲基化在人和小鼠造血系统中的关键调控因子发挥作用。TET2属于十-十一易位（TET）酶家族成员，该家族属于Fe(II)-和2-氧代戊二酸依赖性双加氧酶超家族。TET2催化5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），该反应是DNA去甲基化和表观遗传调控的关键环节[70, 71]。其最佳催化活性既需要作为三羧酸循环中间产物的2-氧代戊二酸，也需要结合在蛋白质催化中心内的亚铁离子（Fe2+）[72]。在该位点，Fe2+是DNA中5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶及其进一步氧化衍生物所必需的[71, 73]。无论通过基因敲除、功能缺失突变还是RNA干扰方式对TET2进行实验性破坏，均一致导致造血细胞中5hmC水平的显著全局性降低[74, 75, 76, 77]。

5hmC的分布在造血过程中受到动态调控，在原始造血干细胞（HSCs）和多能祖细胞（MPPs）中检测到的水平最高，并随着分化进程的推进逐渐降低[75, 76]。5hmC-seq、ATAC-seq和RNA-seq数据集的相关性分析显示，5hmC丰度与转录活性及染色质可及性之间存在强烈的正相关关系，进一步证实了这种特异性[75]。TET2缺失会损害红系和巨核细胞分化[74, 75, 77]。然而，鉴于TET2是一种铁依赖性双加氧酶[70]，一个重要的未解决问题是铁缺乏是否可能直接损害造血祖细胞中TET2的酶活性。

这提出了一个假说：MEP中铁可用性的降低可能损害TET2活性，导致DNA羟基甲基化模式改变，并促成谱系偏移。这种表观遗传调控可能与先前描述的信号通路并行作用，包括低铁条件下胞内ERK磷酸化降低[12]，进一步强化巨核细胞定向。

该假说可以通过以下实验加以检验：调节人类初级造血干细胞和祖细胞或分选MEP的胞内铁可用性，然后通过测定5-羟甲基胞嘧啶水平来评估TET2活性。结合RNA-seq和染色质可及性检测可以进一步阐明下游的转录后果。此外，使用补铁或维生素C（已知可增强TET活性[72]）的挽救实验可以有助于确定TET2功能的恢复是否能逆转铁缺乏条件下出现的谱系偏移。

关于Tet2缺失对巨核细胞倍性的影响，已有相互矛盾的报告。一项研究报道Tet2缺陷小鼠中超高倍体（>32N）巨核细胞比例降低，同时低倍体巨核细胞增加[77]。相反，另一篇文献描述Tet2缺失——无论是通过泛造血系、巨核细胞特异性还是克隆性造血（CHIP）建模方式——导致更大体积、更高倍体（16-32N）的巨核细胞数量增加[78]。

关于Tet2缺失对巨核细胞倍性影响的这些研究差异可能归因于几个关键因素。首先，它们使用不同的模型：第一项研究采用全身纯合Tet2敲除，而第二项研究采用条件性敲除和CHIP模型，后者更好地模拟了与年龄相关的体细胞突变。其次，年龄发挥作用：第一项研究在衰老和CHIP的背景下评估小鼠，而第二项研究未对年龄进行控制。第三，它们对"高倍体"的定义不同，第一篇论文关注>32N的巨核细胞，而第二篇论文关注16-32N的范围，这可能导致结果不重叠。最后，方法学差异，如流式细胞术与免疫荧光的使用以及不同的门控策略，可能进一步解释了这些矛盾的发现[77, 78]。

### 1.7 走向缺铁性血小板增多症的一体化机制框架

尽管这些机制传统上被孤立地研究，但越来越多的证据表明它们代表了对铁缺乏进行协调应答的相互关联的组成部分[9]。在此背景下，铁缺乏可以被概念化为一种中心代谢限制，同时影响造血作用的多个调控层次。

在祖细胞水平，铁可用性的降低可能通过涉及转铁蛋白受体 2 (TfR2) 的途径被感知，导致 ERK 信号传导减弱，巨核 - 红系祖细胞 (MEP) 增殖受损，并向巨核细胞分化倾斜 [12]。并行地，在缺铁条件下 HIF-2α 的激活促进 VEGF 的产生，进而通过 VEGFR1 信号传导和 CXCR4 介导的向血管壁龛的迁移，增强巨核细胞成熟和血小板释放 [13, 14, 17]。此外，如 TET2 等铁依赖性表观遗传调节因子可能通过影响 DNA 羟甲基化进一步调节谱系命运决定 [76]，尽管这一点仍有待完全阐明。总之，这些通路支持了一个分层且相互关联的模型，其中铁可用性通过对信号传导、代谢和表观遗传调节的协调作用调节造血命运决定，最终导致缺铁性贫血中的血小板增多症（图 1）。

开放多媒体模式 图 1 开放多媒体模式 缺铁性贫血中血小板增多症的整合模型。缺铁作为一种中心代谢限制因素，影响多种调节造血命运的相互关联通路。铁可用性降低导致转铁蛋白受体 2 (TfR2) 信号传导减弱，导致巨核 - 红系祖细胞 (MEP) 中 ERK 激活减少，增殖受损，并向巨核细胞分化倾斜。并行地，缺铁条件下 HIF-2α 的激活促进 VEGF 产生，其发挥依赖环境的作用：增强骨髓微环境内的 ERK 信号传导，同时抑制 MEP 内的细胞内 ERK 活性。这种双重调节促进了巨核细胞的成熟、迁移和多倍体化。此外，如 TET2 等铁依赖性表观遗传调节因子可能进一步调节基因表达和谱系命运决定，尽管其确切作用仍有待完全阐明。总之，这些通路在 MEP 水平汇聚，促进巨核细胞分化和血小板产生增加，最终导致血小板增多症。

2 结论

缺铁性贫血背景下的血小板增多症仍是一个理解存在重大差距的领域，并持续吸引显著关注。当前证据存在异质性，本文综述中讨论的假设仍需验证，以充分阐明驱动该背景下血小板计数增加的机制。尽管巨核 - 红系祖细胞水平的谱系偏向是一个主要假设，但涉及该命运决定的精确分子事件级联可能要复杂和相互关联得多。提出了多种可行的机制，每种机制都为整体图景贡献了一个片段。HIF-2α/VEGF 通路的激活成为促进巨核细胞成熟和迁移的有力候选机制；然而，其作为谱系倾斜主要启动者的角色仍有待牢固确立。同样，TfR2 信号和 MAPK/ERK 通路的失调已被认为与调节 MEP 命运决定有关，尽管研究间相互矛盾的数据阻止了得出明确结论。此外，缺铁对关键铁依赖性表观遗传调节因子（如 TET2）的影响在很大程度上仍未被探索，且高度具有推测性。

除了机制相关性外，理解连接缺铁与血小板增多症的通路可能具有重要临床意义。尽管目前的管理主要依赖于补铁 [79]，但这些机制更详细的理解提出了在严重或持续性血小板增多症的部分病例中进行靶向治疗的可能性。理论上，调节 VEGF 信号或干扰 VEGFR1–CXCR4 轴可减少巨核细胞成熟、迁移和血小板产生 [14, 17]。此外，靶向调节祖细胞命运的细胞内信号通路（如 MAPK/ERK 通路）可能代表一种影响谱系命运决定的策略 [12]。然而，这些方法仍具有推测性，鉴于这些通路在造血和血管生物学中的核心作用，需要对安全性进行仔细评估。未来需要研究以确定这些通路的调节能否安全地转化为临床实践，特别是针对血小板极度增多或血栓风险增加的患者。

资金

本工作由国家科学与技术发展委员会 (CNPq；授予 STOS 的基金号 #306882/2023-0 和 #177757/2024-8) 和圣保罗研究基金会 (FAPESP；授予 STOS 的基金号 #2025/05991-2) 支持。JVF 获得圣保罗研究基金会 (FAPESP；基金号 #2024/11135-9) 的医学 - 博士奖学金支持。

伦理声明

本研究无需伦理批准，因为这是一篇基于已发表文献的综述文章。

同意

作者无需报告任何事项。

利益冲突

作者声明无利益冲突。