肝细胞癌完全坏死可改善移植术后的无复发生存期和总生存期，且与基线风险无关

《Hepatology Communications》：Complete necrosis of HCC improves recurrence-free and overall survival after transplantation independent of baseline risk

　　

背景：完全病理坏死（CPN）与肝癌肝移植术后预后改善相关。然而，在调整肝储备、肿瘤负荷、局部治疗方式和等待名单脱落风险后，这一关联是否仍然成立，目前尚不确定。方法：我们使用器官采购与移植网络（OPTN）标准移植分析与研究（STAR）数据库开展了一项回顾性队列研究，纳入16,955例接受局部治疗桥接的成人受者，以及5,867例无移植前治疗证据的对照受者。多变量模型调整了肝储备、初始肿瘤负荷、甲胎蛋白及移植时代。结果：5,132例患者（30.3%）达到CPN，与生存改善（调整HR：0.73，95%CI：0.68–0.78）及复发减少（调整HR：0.37，95%CI：0.31–0.44）相关。无坏死或不完整坏死者的预后相似（与完全坏死相比，调整HR分别为1.39和1.37）。与无治疗对照组相比，未达CPN的治疗组未检测到调整后的生存优势（HR：0.95，95%CI：0.89–1.01），但复发率更高（HR：1.44，95%CI：1.25–1.66）。与经动脉化疗栓塞相比，经动脉放射性栓塞和经皮消融达到CPN的几率更高（调整OR分别为2.19和1.84；均p<0.001）。在基线等待名单脱落风险的两个亚组中均观察到这一关联。结论：CPN与移植后肿瘤复发降低和总生存期改善强相关。放射性栓塞和热消融是最可能实现CPN的局部治疗方式。这些发现进一步确立了CPN作为桥接和降期治疗重要目标的价值。

引言：肝移植为肝癌患者提供了最好的治愈机会，但大多数患者将接受局部治疗以通过降期或桥接治疗增加移植可及性。历史上，经动脉化疗栓塞（TACE）是最广泛使用的局部治疗方式，近期已被Y90经动脉放射性栓塞（TARE）超越。1 完全病理坏死（CPN），即移植标本病理中无任何存活肿瘤，此前已被识别为有利肿瘤生物学和治疗反应的标志物。DiNorcia等人2分析了美国多中心肝癌移植联盟的3,439例患者，发现23%达到完全病理反应的患者5年复发率显著更低（5.2%对16.4%）且总生存率更高（75%对68%），这一发现与Agopian等人3此前报告的501例单中心系列结果一致。这些关联此后影响了众多中心对移植前肿瘤治疗的策略。当前美国肝病学会（AASLD）实践指南建议，对于预期等待移植超过6个月的候选者应给予局部治疗，以降低肿瘤进展超出移植标准或使初始超出标准的肿瘤降期的风险。4 然而，CPN-移植预后关联究竟反映真实效应还是选择偏倚（如肝病变较轻、疾病生物学较有利者能耐受更积极的局部治疗），一直受到质疑。5

此外，当CPN未达成时桥接治疗是否仍有获益，仍存争议。既往直接比较发现，在Milan标准范围内和范围外队列中，未达完全病理反应的治疗患者复发率均高于未治疗患者，这引发了局部治疗在生物学预后不良肿瘤中可能起加重作用的可能性。6,7

前述确立CPN预后重要性的多中心研究均在TARE成为常见桥接方式之前开展。不同治疗方式的CPN率差异显著，TARE和经皮消融通常优于TACE。8 外照射放射治疗（EBRT）后的CPN率在各系列中报告不一。9–11 鉴于这些不一致的发现，部分观察到的差异可能反映患者选择或肿瘤生物学而非真实的治疗方式效应。

因此，我们在目前最大的美国国家移植数据库中，评估了在调整肝储备和肿瘤负荷后，CPN是否与移植后总生存和复发独立相关。次要目标是考察桥接方式与CPN的关联，并比较达到CPN、未达CPN的治疗患者以及未接受桥接治疗患者的预后。此外，我们试图确定这一关联是否在等待名单脱落风险较低和较高的患者亚组中持续存在。

方法

数据来源

我们使用器官采购与移植网络（OPTN）标准移植分析与研究（STAR）文件开展了一项回顾性队列研究，该文件包含几乎所有美国肝移植候选者和受者的数据。加州大学圣迭戈分校机构审查委员会裁定本项研究为非人体受试者研究，因为研究者从未获得可识别的患者信息。队列包括以肝癌MELD例外分等待名单登记、且在至少一份例外申请中记录了至少一项局部治疗（TACE、TARE、经皮消融或化学消融、冷冻消融、EBRT或其组合）并接受逝世捐献者肝移植、且有移植病理报告与登记时记录的肝功能评估相关联的患者（图1）。登记时年龄小于18岁的患者被排除。在任何申请中均未记录局部治疗的候选者从主分析队列中排除。开放多媒体模态 图1 从OPTN STAR登记库中所有接受桥接治疗的肝癌候选者到主要分析队列的队列流向图。用于三臂分析的对照组显示在右侧，经过未记录移植前治疗的筛查后确定，且与治疗队列互斥。缩略语：CPN，完全病理坏死；OPTN，器官采购与移植网络；STAR，标准移植分析与研究。主要队列（n=16,955）包含2012至2026年间执行的移植。接受桥接治疗和逝世捐献者移植的肝癌候选者母群体（n=27,982，图1）跨越2002至2026年。队列限定为2012至2026年间执行的移植，因为在此之前肝严重度字段和所需的移植病理报告记录不一致（图1）。CPN定义为移植标本中无可识别或存活肿瘤。肿瘤负荷取自例外申请中记录的初始就诊肿瘤。Milan标准状态由各初始病灶尺寸推导。登记时的Child-Pugh分级和凝血酶原-胆红素评分根据初始登记申请中记录的白蛋白、胆红素、国际标准化比值、腹水分级和肝性脑病分级计算。MELD实验室评分直接从登记库获取。Child-Pugh分级、凝血酶原-胆红素评分和MELD评分作为多变量分析中调整的肝储备指标。时代分为2014年之前、2014–2021年和2021年之后，大致对应早期、TACE为主时期以及此后TARE和热消融共同占桥接申请大多数时期的时代。

OPTN肝癌例外申请仅将治疗记录为固定的一组局部治疗和手术选项之一，不包含系统性治疗字段。因此，局部治疗前后给予的系统性治疗无法识别，接受系统性治疗加局部治疗的患者按其记录的局部治疗方式归类。因此，多模式治疗患者从病灶水平模型中排除，仅适用于记录的局部治疗方式组合。

构建无移植前治疗证据的对照组

为确定未达CPN的局部治疗相对于无桥接治疗是否与生存或复发相关，我们识别了未记录局部治疗而接受移植的肝癌候选者。具有获批的肝癌例外分、有记录的索引肿瘤且在任何例外申请中均未记录局部治疗的候选者共7,537例。由于例外申请仅捕获登记中心录入的治疗，我们将该组与登记库中所有其他治疗信号进行筛查，排除任何有合理证据提示存在未记录治疗者。这额外排除了以下患者：移植标本表（但非例外分表）记录了肝癌移植前治疗者（795例），任何移植标本肿瘤编码为坏死者（63例），记录肿瘤小于初始就诊尺寸者（70例），在连续例外申请中肿瘤缩小者（624例），或提交申请时标注"0 cm"肝癌者（118例），后者暗示登记时肿瘤已接受治疗。后三项标准基于未治疗肿瘤不会缩小的假设。这些标准排除了1,670名候选者（22.2%），最终得到用于三臂分析的、无可疑移植前治疗证据的5,867例对照受者。由于桥接治疗随时间推移日益普遍，这些受者集中在较早的移植时代（中位移植年份2008年；84%在2015年或之前接受移植）。因此所有分析均如上所述调整了时代。使用无登记局部治疗对照及限定所有臂为2012年或之后移植的额外敏感性分析见补充表S7和S8，补充数字内容1，https://links.lww.com/HC9/C509。

构建等待名单脱落高、低风险队列

一项事后风险分层亚组分析比较了基线等待名单脱落风险谱两端的两个队列：极低风险队列（单发肿瘤2–3 cm且甲胎蛋白[AFP]<100 ng/mL）和高风险队列（AFP≥100 ng/mL或肿瘤负荷超出Milan标准）。这些队列基于先前描述的与低和高等待名单脱落风险相关的表型。12–14

统计分析

使用Kaplan-Meier估计和log-rank检验按CPN状态比较总生存和复发无生存。时间零点定义为肝移植日期。随访在各患者STAR文件中最后报告的状况更新处截尾（截至2026年7月7日）。使用Aalen-Johansen方法估计复发的累积发病率，将未复发的死亡视为竞争事件。使用多变量Cox比例风险模型进行总生存和复发无生存分析，使用以死亡为删失的病因特异性Cox模型进行复发分析。所有多变量模型还额外调整了移植时代。

CPN达成、未达CPN的治疗组和无移植前治疗证据对照组的三组比较使用log-rank检验进行总生存分析，使用Gray检验进行复发累积发病率分析，并采用以对照组为参照的三水平分类Cox模型。桥接方式与CPN的关联采用多变量logistic回归建模，调整初始就诊肿瘤负荷、肿瘤数目、AFP和移植时代。接受多种桥接方式的患者，若仅为TACE+消融这两种方式则归类为TACE+消融。接受其他多模式组合的患者从病灶水平模型中排除，因为涉及多种治疗方式的暴露无法归因于特定方式。病灶水平分析使用按患者聚类的广义估计方程。由于并非每个病灶均单独记录病灶尺寸，病灶水平模型以初始就诊时索引（最大记录）肿瘤负荷作为患者水平代理指标替代整体肿瘤负荷，并调整肿瘤数目、AFP和移植时代，与患者水平模型一致。

为评估部分肿瘤坏死是否与预后相关，移植标本坏死还使用登记库的三级肿瘤字段（无、不完整或完全）进行分类，每个患者被分配最不利的类别。对具有所有模型协变量完整数据（16,955例中16,677例）的患者拟合总生存、复发和复发无生存的多变量Cox模型。缺失数据未进行插补。

一项独立的多变量logistic回归评估了治疗后达到CPN的预测因素，调整了Child-Pugh分级、凝血酶原-胆红素评分、年龄、性别、MELD评分、糖尿病、门静脉癌栓病史、丙型肝炎状态、索引肿瘤大小、肿瘤数目、AFP、大血管侵犯和等待时间，以检验在调整肿瘤负荷和其他临床因素后肝储备是否与CPN独立相关（补充表S5，https://links.lww.com/HC9/C509）。所有检验为双侧，p<0.05被认为有统计学意义。分析在R（R统计计算基金会）和Python v3.11（Python软件基金会）中进行。

ChatGPT（OpenAI）用于手稿准备期间的语法、风格和格式编辑辅助，所有建议修改均经作者审阅并批准，作者对最终手稿负全部责任。

结果

完全病理坏死与移植后预后

在43,294例以肝癌MELD例外分登记且至少记录一项局部治疗的候选者中，27,982例接受逝世捐献者肝移植，最终16,955例患者可评估。共5,132例（30.3%）达到CPN，11,823例（69.7%）未达成（图1）。按CPN状态分组的基线特征见表1。

中位随访时间为5.0年。

表1 分析队列的基线特征，按完全病理坏死状态分组

| 特征 | 无完全病理坏死（n=11,823） | 达到完全病理坏死（n=5,132） | p值 |
|------|---------------------------|---------------------------|-----|
| 年龄，岁 | 62（57–66） | 61（56–66） | <0.001 |
| 性别 | | | <0.001 |
| 　女 | 2526（21.4） | 1444（28.1） | |
| 　男 | 9297（78.6） | 3688（71.9） | |
| 登记时MELD评分 | 10（8–13） | 9（7–12） | <0.001 |
| Child-Pugh分级 | | | <0.001 |
| 　A级 | 6032（51.0） | 2972（57.9） | |
| 　B级 | 4910（41.5） | 1887（36.8） | |
| 　C级 | 877（7.4） | 273（5.3） | |
| ALBI分级 | | | <0.001 |
| 　1级 | 2769（23.4） | 1644（32.0） | |
| 　2级 | 7411（62.7） | 3046（59.4） | |
| 　3级 | 1643（13.9） | 442（8.6） | |
| 初诊时肿瘤大小，cm | 2.5（2.0–3.3） | 2.4（2.0–3.1） | <0.001 |
| 登记时肿瘤数量 | 1（1–1） | 1（1–1） | <0.001 |
| 初诊时肿瘤数量 | 1（1–1） | 1（1–1） | <0.001 |
| 初诊时米兰标准状态 | | | <0.001 |
| 　符合米兰标准 | 10,513（89.1） | 4724（92.4） | |
| 　超出米兰标准 | 1282（10.9） | 387（7.6） | |
| AFP，ng/mL | 7（4–19） | 6（3–12） | <0.001 |
| 单纯门静脉血栓病史 | | | 0.20 |
| 　无 | 10,998（93.3） | 4751（92.7） | |
| 　有 | 790（6.7） | 372（7.3） | |
| 等待时间，年 | 0.7（0.5–1.2） | 0.8（0.6–1.2） | <0.001 |

注：n=16,955。连续变量以中位数（四分位间距）表示，采用Wilcoxon秩和检验比较；分类变量以例数（%）表示，采用χ2检验比较。百分比基于每个变量的非缺失观察值。少数患者个别协变量缺失，因此同一变量内的分类计数之和可能不等于列总计。

缩略语：AFP，甲胎蛋白；ALBI，白蛋白-胆红素；CPN，完全病理坏死。

达到完全病理坏死的患者（n=5106）、未达完全病理坏死但接受治疗的患者（n=11,792）以及无移植前治疗证据的对照组之间，总体生存期存在差异（p<0.001；图2C）。完全病理坏死组的生存期优于未达完全病理坏死的治疗组（HR：0.68，95%CI：0.63–0.72）。完全病理坏死组5年总体生存率为84.9%，未达完全病理坏死的治疗组为76.9%，对照组为71.6%；5年累积复发发生率分别为2.9%、8.5%和7.0%（图2D）。在三分类Cox模型中，完全病理坏死与更好的生存（HR：0.64，95%CI：0.59–0.70；p<0.001）和更低的复发率（HR：0.47，95%CI：0.38–0.58；p<0.001）相关，而治疗但未达完全病理坏死与生存优势无关（HR：0.95，95%CI：0.89–1.01；p=0.12），且与更高的复发率相关（HR：1.44，95%CI：1.25–1.66；p<0.001）。5106例达到完全病理坏死的患者中有134例（2.6%）复发，而未达完全病理坏死的11,792例患者中有962例（8.2%）复发。不完全坏死患者（n=6171）和无坏死患者（n=5047）的总体生存期相似。与完全坏死（n=5655；82例患者的坏死类别不确定）相比，不完全坏死的aHR为1.37（95%CI：1.27–1.47），无坏死的aHR为1.39（95%CI：1.28–1.50）（图2A、B）。对于复发，不完全坏死的aHR为2.60（95%CI：2.17–3.10），无坏死的aHR为2.49（95%CI：2.07–2.99）（均p<0.001）。

图2（多媒体）

(A) Kaplan-Meier总体生存曲线，以及(B) 以死亡作为竞争风险因素的累积复发发生率曲线，按患者层面最差坏死类别（无、不完全或完全）分层。（C）达到完全病理坏死的患者、未达完全病理坏死的治疗组患者以及无移植前治疗证据的对照组之间的总体生存期比较。（D）三组比较的累积复发发生率。缩略语：CPN，完全病理坏死。

图3A展示了完整的总体生存模型，图3B展示了完整的病因特异性复发模型。完整的复发和复发无事件生存模型见补充表S1和S2，https://links.lww.com/HC9/C509。切取标本中的大血管侵犯证据是最强的不良结局预测因子（总体生存期HR：2.11，复发HR：3.54），而完全病理坏死是最强的生存改善和复发降低预测因子。

图3（多媒体）

采用初诊时肿瘤大小和米兰标准状态（n=16,677）的多变量Cox比例风险模型，用于(A)总体生存期和(B)病因特异性复发分析。本模型中的大血管侵犯指切取标本病理所见，而非移植前影像学所见。剔除切取标本大血管侵犯后重新拟合的模型见补充表S6，https://links.lww.com/HC9/C509。缩略语：AFP，甲胎蛋白；ALBI，白蛋白-胆红素。

CPN与结局关联的风险分层分析

在极低危队列（n=7468，34.7%达到完全病理坏死）和高危队列（n=2801，23.2%达到完全病理坏死）中，完全病理坏死均与更好的总体生存期和更低的肝细胞癌复发率相关（图4，补充表S3，https://links.lww.com/HC9/C509）。在极低危组中，达到完全病理坏死患者的5年总体生存率为85.0%，未达完全病理坏死患者为79.4%；5年复发率为1.9%与6.5%（完全病理坏死的校正HR：0.80，95%CI：0.72–0.89，用于总体生存；HR：0.31，95%CI：0.23–0.43，用于复发；均p<0.001）。在高等待队列脱落风险组中，5年总体生存率为86.2%与72.3%，5年复发率为5.9%与12.6%（校正HR：0.67，95%CI：0.56–0.80，用于总体生存；HR：0.43，95%CI：0.30–0.62，用于复发；均p<0.001）。

图4（多媒体）

(A) Kaplan-Meier总体生存曲线，以及(B) 以死亡作为竞争风险因素的累积复发发生率曲线，按两个事后风险分层队列中的完全病理坏死状态分层：极低危队列（孤立性肿瘤2–3 cm，AFP <100 ng/mL；n=7468）和高危队列（AFP ≥100 ng/mL或肿瘤负荷超出米兰标准；n=2801）。缩略语：CPN，完全病理坏死。

桥接方式与完全病理坏死

在患者层面，完全分析队列中未校正的完全病理坏死率范围从TACE的23.1%、TACE加消融的30.8%、EBRT的31.9%、经皮消融的38.5%到TARE的41.9%不等。在调整初诊时肿瘤负荷、肿瘤数量、AFP和移植时代后，TARE（OR：2.19，95%CI：1.97–2.44）、单纯消融（OR：1.84，95%CI：1.68–2.03）、TACE加消融（OR：1.46，95%CI：1.32–1.62）、EBRT（OR：1.38，95%CI：1.04–1.83）以及其他或联合治疗（OR：1.29，95%CI：1.15–1.46）均与比TACE更高的完全病理坏死几率相关（除EBRT外均p<0.001，EBRT p=0.026）（图5A）。病灶层面分析包括12,487例患者中接受单一方式治疗的23,208个病灶（图5B）。调整后，经皮消融和TARE均与比TACE更高的病灶层面完全病理坏死几率相关（OR：2.07，95%CI：1.91–2.25；OR：2.08，95%CI：1.89–2.30；均p<0.001），而EBRT则不然（OR：1.08，95%CI：0.83–1.41；p=0.55）。图5背后的完整模型，包括协变量系数以及各方式纳入和排除的患者或病灶数量，见补充表S4A（患者层面）和补充表S4B（病灶层面），https://links.lww.com/HC9/C509。

图5（多媒体）

桥接方式与完全病理坏死的达成情况，以TACE为参考。（A）患者层面，完全病理坏死要求所有肿瘤均完全坏死。（B）病灶层面，每个治疗病灶单独贡献。组合治疗组仅出现在A面板中，因为在本数据集中，接受多种方式治疗的病灶无法归因于单一方法。缩略语：CPN，完全病理坏死；EBRT，外照射放疗；TACE，经动脉化疗栓塞；TARE，经动脉放射性栓塞。

讨论

在这项包含16,955例肝移植受者的全国性队列研究中，在调整肝脏储备、肿瘤负荷、AFP、等待时间和移植时代后，完全病理坏死与移植后结局的关联仍然存在。这进一步印证了DiNorcia等人报告的3439例患者队列和Agopian等人报告的501例患者系列的研究结果，并将这些发现推广到规模更大、更具当代性的群体中，代表当前的局部区域治疗实践。这些结果与Gr?t等人的较小规模倾向性匹配分析形成对比，后者发现在调整后，完全病理缓解与复发或生存不再有独立关联。

桥接方式被发现与完全病理坏死独立相关。与TACE相比，TARE和热消融的完全病理坏死几率约为两倍，这与Sarwar等人之前报告的数据一致。Fakhoury等人对8367例接受TACE或TARE桥接的全国性队列研究发现，2016年至2024年间TARE的使用率从22.5%增加到51.7%，且TARE与较低的等待队列脱落率独立相关，这与其在本研究中观察到的TARE更高的完全病理坏死率一致。TACE加消融的中间完全病理坏死几率可能部分反映了患者选择偏倚，因为治疗医生可能更倾向于对解剖位置困难的肿瘤（如靠近关键结构）采用联合治疗，而这些因素未被本数据库捕获。鉴于治疗技术的变化，TACE后的中位随访时间为6.8年，而TARE后仅为2.1年；因此，治疗方式与移植时代仍存在密切的混杂。要评估各单一方式对移植后生存和复发的影响，需要等待这些队列成熟后进行未来研究。

与既往研究一致，本研究发现，未达完全病理坏死的局部区域治疗与无移植前治疗证据的对照组相比无生存优势，但与更高的复发率相关。Agopian等人发现相同结果，即治疗但未达完全病理缓解无生存益处，且复发率高于未治疗组（HR：1.32；p=0.044）。本研究的复发估计值（HR：1.44，95%CI：1.25–1.66）与Kardashian等人报告的关联大小也相似。不完全坏死和无坏死患者的生存期均较完全坏死患者差（校正HR：1.37和1.39），提示任何残留活性肿瘤均与风险增加相关。

然而，任何桥接和降期治疗的一个重要目标应是移植前的安全性，因为因局部治疗毒性而变得不符合移植条件的患者，其处境比移植后未达完全病理坏死的复发风险更为不利。Mehta等人在多中心MERITS-LT联盟中前瞻随访了209例接受降期治疗的患者，发现TACE和TARE之间的等待队列脱落率无差异。如前所述，Fakhoury等人报告TARE与较低的等待队列脱落风险相关（HR：0.83），美国器官采购与移植网络5677例肝移植候选者的另一项分析也得出了相同结果（HR：0.78）。经皮消融的比较数据较少，但射频消融的10年意向性治疗分析报告的等待队列脱落率为7.4%，与上述桥接和降期研究相似。总体而言，采用完全病理坏死率更高的方式似乎不会增加移植等待队列脱落风险，但选择治疗方式时仍应考虑治疗相关毒性。

对呈现结果的解读也应考虑该研究跨多个时代的广泛时间窗。对于热消融，现代立体定向多探针联合术中图像融合治疗在94.8%的患者中实现了完全病理坏死。对于放射段切除，Montazeri等人报告经剂量学指导的治疗强化后完全病理坏死率从49%增加到76%，COBRAS研究报告在达到优化剂量阈值（重要地，剂量高于440 Gy）时完全病理坏死率为91%。采用这些改善阈值的当代单中心肿瘤层面比较报道TACE后完全病理坏死率为29.0%，TARE后为83.3%。立体定向体部放疗结果更为异质，因技术和随访间隔不同而差异较大。这些差异也可能反映了患者选择、治疗意图和技术方面的差异。

本研究存在若干局限性。切取标本病理仅对达到移植的患者可用，因此分析未涵盖等待队列脱落或其他意向性治疗结局，这可能影响对桥接治疗益处的解读。治疗未随机分配，未测量的肿瘤生物学特性、影像学方式、治疗强度、再治疗、机构经验或医生选择等因素的残余混杂仍可能存在。此外，登记系统将坏死记录为无、不完全或完全，而非百分比，无法分析50%或90%等阈值，尽管单中心数据表明"广泛"（>50%）坏死可能带来与完全坏死相似的结局，而本登记系统的三级字段无法捕获这一区分。由于OPTN的复发估计依赖各中心通过移植后恶性肿瘤随访表自愿报告，绝对复发估计值可能低估了真实复发率，尽管这一局限性应同样影响完全病理坏死组和对照组。登记系统中的EBRT和TARE标记也不包含剂量学数据，且无法区分立体定向体部放疗与传统分割放疗方案，或姑息性TARE与消融性"放射段切除"技术。OPTN豁免申请没有系统性治疗字段，因此无法识别或校正局部区域治疗前后使用的全身药物。随着免疫治疗联合方案在移植前越来越多地使用，这成为一个日益增长的局限性。

结论

在16,955例肝移植受者中，桥接局部区域治疗后的完全病理坏死与更好的总体生存期和更低的复发率相关，该结论在调整肝脏储备和肿瘤负荷后依然成立。与TACE相比，TARE和经皮消融的完全病理坏死几率约为两倍。未达完全病理坏死的治疗与不采用局部区域治疗相比无更好的生存期，且与更高的复发率相关。

这些观察到的生存率和复发结局方面的改善，支持将完全病理坏死作为肝细胞癌桥接和降期局部区域治疗的治疗目标。