探究改良格拉斯哥预后评分在骨肉瘤患者中的作用：一项多中心研究

《International Journal of Surgery》：Investigating the role of the modified Glasgow prognostic score in patients with osteosarcoma: a multicentre study

　　

目的：现有证据表明，血清生物标志物对预测骨肉瘤患者的生存结果具有预后价值。改良格拉斯哥预后评分（mGPS）是一种基于炎症的评分系统，采用C反应蛋白（CRP）和白蛋白进行计算，已被证明在软组织肉瘤和软骨肉瘤中具有重要的预后价值。本研究旨在探讨mGPS在骨肉瘤中的作用。

方法：这项回顾性、多中心队列研究从英国七家骨肉瘤中心前瞻性维护的肉瘤数据库中，筛选出2006年1月至2020年12月期间经手术切除、病理确诊为骨肉瘤的患者。回顾性收集患者术前血液检查、人口统计学资料、临床数据及肿瘤学结局，随访时间至少2年。采用Kaplan-Meier生存分析及单因素和多因素分析进行数据分析。

结果：共纳入581例患者进行数据分析，平均年龄25.8岁。在全部患者中，mGPS对生存结果未显示出显著的预后价值。肿瘤分级、大小及复发与较差的总生存率和无病生存率显著相关。年龄>50岁与较差的总生存率显著相关，但与无病生存率无显著关联。临床变量的多因素分析显示，肿瘤大小、分级、复发和年龄是总生存率的显著独立预后指标。在本研究中，CRP水平、白蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）及血小板与淋巴细胞比值（PLR）与较差的总生存率无显著关联。

结论：在本研究中，mGPS与总生存率或无病生存率无显著关联，而肿瘤分级、大小、年龄和复发与之相关。我们认为这是因为骨肉瘤具有独特的肿瘤生物学特性，加之诊断年龄较轻，这可能与更好的基线营养状况和生理储备有关，与术前血液检查结果无关。作者不推荐在骨肉瘤患者中使用mGPS，未来研究应探讨该独特人群中的替代预后指标。

引言：骨肉瘤是所有年龄段中第二常见的原发性骨癌[1]；然而，它仍然是儿童和青少年中最常见的恶性骨癌，呈双峰发病模式，第一个高峰出现在生命的第二个十年，第二个高峰出现在老年人中[2]。骨肉瘤在男性中略为常见[3]，40岁以上诊断的患者生存率较差[4]。骨肉瘤常发生于长骨干骺端，最常见的解剖部位为股骨远端、胫骨近端和肱骨近端，但可发生在骨骼的任何部位[5]。尽管大多数骨肉瘤为散发性病例，但已知的危险因素包括放射治疗、Paget骨病以及胚系癌症易感综合征（如Li-Fraumeni综合征）[6]。在大多数情况下，骨肉瘤的治疗方案包括新辅助联合化疗、广泛手术切除和术后化疗，以降低远处复发的发生率[1]。尽管化疗方案有所改善，充分的手术切除仍然是根治性治疗的重要组成部分，应由专科骨肉瘤多学科团队（MDT）主导。关于手术范围的决策（大体分为保肢与截肢，针对四肢肿瘤）由MDT根据个体情况决定，综合考虑肿瘤大小、新辅助治疗反应、关键结构受累情况、手术可行性以及与患者共同决策[1]。骨肉瘤是一种具有放射抵抗性的肿瘤，这被认为是源于缺氧的肿瘤微环境，因此放射治疗仅在不可切除或姑息情况下考虑[7]。

亮点：在我们的队列中，改良格拉斯哥预后评分与骨肉瘤患者的总生存率或无病生存率较差无显著关联。肿瘤分级、大小、年龄和复发与生存结果显著相关。骨肉瘤患者的管理和预后评估具有挑战性。经验证的预后因素和评分系统是任何恶性肿瘤管理的重要工具，有助于决策并引导患者讨论以获取知情同意。骨肉瘤的不良预后因素已被证明包括男性、高龄、肿瘤增大、非四肢肿瘤、新辅助治疗反应差、诊断时转移性疾病、不可切除肿瘤、阳性手术切缘、治疗初期碱性磷酸酶（ALP）水平升高以及P-糖蛋白表达[8-12]；然而，基于炎症标志物的预后评分在骨肉瘤中的效用仍存在不确定性。改良格拉斯哥预后评分（mGPS）是一种基于血清生物标志物的评分系统，用于癌症预后评估[13]，依据C反应蛋白（CRP）和白蛋白水平计算0至2分的评分。与原始GPS相比，mGPS对炎症成分CRP赋予了更大的权重，因为研究表明CRP与结直肠癌的生存结果相关性更好[13]。因此，在改良版本中，升高CRP（>10 mg/L）是获得>0分的必要条件，结合是否存在低白蛋白血症（<3.5 g/dL），最终确定为1分或2分（图1）。

图1：展示如何根据血清生物标志物CRP和白蛋白计算mGPS。

在mGPS作为结直肠癌预后辅助工具被采用后，得到大量Meta分析数据的支持[14]，此后已被证明在多种实体肿瘤中具有独立的预后价值，包括肺癌、消化道癌和肾癌[15]。此外，高mGPS已被验证为局限性软组织肉瘤中较差无病生存率（DFS）和总生存率的独立预后指标，与NLR比值一同应用[16]。最近，mGPS也被证明是软骨肉瘤患者生存结果的有效独立预后指标，尤其是mGPS 0与mGPS 1或2之间的比较[17]。这些数据为mGPS在肉瘤患者群体中作为预后工具的潜在应用提供了支持证据。然而，由于骨和软组织肿瘤的异质性，仍需进一步验证mGPS在其他原发性骨癌（如骨肉瘤和Ewing肉瘤）中的有效性，尤其是考虑到这些队列中显著更年轻的年龄分布[1,18]。

一项既往研究探讨了CRP在骨肉瘤患者中的预后价值，结果显示对于Ewing肉瘤和软骨肉瘤（但非骨肉瘤），术前CRP水平升高与较差的疾病特异性生存率显著相关，尽管在骨肉瘤组中CRP升高与较差的局部控制相关[19]。然而，在其他专门针对骨肉瘤的研究中，术前CRP和红细胞沉降率（ESR）显示出对总生存率的显著预后价值[20]，原始GPS、NLR和PLR也显示了类似效果[21]。最近，一项探讨四肢骨肉瘤儿童中多种血清生物标志物预后价值的研究显示，ALP和ESR分别是死亡风险增加和局部复发的预后因素，而CRP和NLR在该队列中并非不良预后因素[12]。因此，关于特定炎症生物标志物在骨肉瘤预后中的作用仍存在一定不确定性，尤其是考虑到该患者群体的异质性和双峰年龄分布。

此外，尽管有证据支持mGPS在软骨肉瘤[17]、软组织肉瘤（STS）[16]及骨和软组织合并队列[22]中的应用，但在骨肉瘤中评估mGPS作用的证据很少。因此，这项全国性多中心研究旨在正式评估mGPS及其他血清生物标志物在可手术骨肉瘤患者中的预后效用。

方法：患者筛选：本研究共收集了588例患者的数据。其中，581例在2006年1月至2020年12月期间在英国骨肉瘤中心接受四肢骨骼经病理确认的骨肉瘤手术切除的患者被纳入数据分析。患者从以下前瞻性维护的肉瘤数据库中筛选：格拉斯哥皇家医院（8.7%）、牛津骨与软组织肿瘤服务（6.6%）、皇家骨科医院（48.8%）、皇家国家骨科医院（17.2%）、马斯格雷夫公园医院（3.4%）、罗伯特·琼斯和埃格妮丝·亨特骨科医院（10.0%）以及英格兰北部骨与软组织肿瘤服务（5.3%）。排除标准包括诊断时存在转移性疾病及随访时间不足2年。7例患者（1.2%）未接受手术，被排除在数据分析之外。

数据收集：标准化电子数据表格发送至所有中心，用于收集符合纳入标准的患者数据。本研究涉及各中心的回顾性数据收集，由当地首席研究员监督。符合条件的患者从前瞻性维护的数据库中识别。各信托机构批准了数据收集和发表的伦理审查。患者数据在收集时即进行了匿名化处理，未记录或在各中心之间共享患者可识别信息。数据表中收集的信息包括患者人口统计学资料（年龄、性别）和术前血液检查结果（CRP、白蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数）。随后根据已发表的方法[16,17]使用相关阈值计算mGPS、NLR和PLR。此外，还收集了术后随访结果，最短随访时间为手术后2年。随访记录频率遵循各中心当地肉瘤MDT方案。临床结局的数据点包括局部复发、生存及并发症，信息来源包括门诊病历、影像学和病理结果。局部复发定义为同一组织学类型的肉瘤在同一解剖部位复发，经活检确认。转移性疾病通过常规胸部X线或横断面影像学检查确认。患者分期采用美国癌症联合委员会第八版TNM系统[23]，基于肿瘤分级、大小及是否存在转移。活检样本和切除标本的病理分析由各中心的专家肉瘤病理学家（均为MDT成员）进行。肿瘤类型和亚型按照WHO标准[24]记录。总生存率定义为从手术日期到因任何原因死亡日期的时间。DFS定义为从初始手术日期到肿瘤复发、远处转移性疾病或死亡日期之间的时间间隔。该研究报告符合TITAN标准[25]。

统计分析：本研究的主要目的是评估在骨肉瘤患者群体中，术前mGPS是否与DFS和总生存率相关，如其他肉瘤亚型所示。使用GraphPad Prism（v. 9.5；美国波士顿）进行Kaplan-Meier生存分析，以确定生存与临床结局之间的关系。使用SPSS（v. 24.0.0；IBM，美国芝加哥）进行单因素和多因素Cox回归分析，以确定数据集中哪些变量与总生存率或DFS显著相关。每个变量独立进行单因素Cox回归分析以确定其与生存的相关性。对临床和病理变量（年龄、性别、肿瘤大小、截肢）及生化相关变量（mGPS、NLR、PLR、CRP）分别进行多因素分析。结果以风险比及相应95%置信区间（CIs）呈现。统计学显著性设定为P值<0.05。

结果：共从7个不同中心收集了588例患者的数据。其中，581例接受了手术并被纳入正式数据分析（表1）。7例（1.2%）患者未接受手术，且这7例均在随访期内死亡。在这些未手术患者中，2例有转移性疾病，3例为成软骨细胞性骨肉瘤，平均年龄为68.3岁。

表1：2006年至2020年接受骨肉瘤切除手术的患者人口学特征。

患者人口统计学资料（n=581）
年龄（岁）n（%）
<50：504（86.7）
>50：76（13.1）
未报告：1（0.2）
性别n（%）
男性：253（43.5）
女性：327（56.2）
未报告：1（0.2）
大小（cm）n（%）
≤8：187（32.2）
>8：383（65.9）
未报告：11（1.9）
Trojani分级n（%）
1级：25（4.3）
2级：64（11.0）
3级：479（82.4）
未报告：13（2.2）
白细胞计数n（%）
≤11×10?/l：500（86.1）
>11×10?/l：64（11.0）
未报告：17（2.9）
中性粒细胞计数n（%）
≤7.5×10?/l：491（84.5）
>7.5×10?/l：73（12.5）
未报告：17（2.9）
淋巴细胞计数n（%）
≤3×10?/l：503（86.5）
>3×10?/l：59（10.1）
未报告：19（3.2）
血小板计数n（%）
≤400×10?/l：498（85.7）
>400×10?/l：65（11.1）
未报告：18（3.1）
CRP n（%）
≤10 mg/l：322（55.4）
>10 mg/l：112（19.2）
未报告：147（25.3）
白蛋白n（%）
≤35 g/l：72（12.3）
>35 g/l：424（72.9）
未报告：85（14.6）
mGPS n（%）
0分：301（51.8）
1分：86（14.8）
2分：20（3.4）
未报告：174（29.9）
中性粒细胞-淋巴细胞比值n（%）
<4：447（76.7）
>4：115（19.7）
未报告：19（3.2）
血小板-淋巴细胞比值n（%）
<130：247（42.5）
>130：314（54.0）
未报告：20（3.4）

在我们的患者队列中，男性占56.3%（n=327），诊断时平均年龄为25.8岁（范围：1-91岁）。平均总生存期为70.2个月（中位数62.3个月；四分位间距32.7-105.9个月），平均DFS为68.5个月（中位数61.4个月；四分位间距26.8-106.2个月）。所有患者的平均随访时间为88.6个月（中位数87.0个月；四分位间距56.5-116.5个月）。

本研究中，504例患者（86.7%）年龄小于50岁，其中279例（55.4%）年龄小于18岁（表1）。27例患者（4.7%）出现局部复发，164例（28.2%）出现转移，13例（2.2%）同时出现复发与转移。巨大肿瘤（定义为>8 cm）见于187例（32.2%），136例患者（23.4%）行截肢术作为外科处理方式。在组织学分级方面，1级共25例（4.3%），2级共64例（11.0%），3级共479例（81.4%），这与既往文献报告的绝大多数骨肉瘤为高分级相符[26]。13例患者无组织学分级资料。最常见的骨肉瘤亚型为中心型骨肉瘤，占病例的93.1%（表2），较少见的亚型占剩余病例的6.9%。为便于分析，按照表2将骨肉瘤亚型进行了分组。

表2 各中心报告的骨肉瘤亚型分组，显示随访2年时各亚型病例数及死亡数。

| 亚型 | 总数 | 死亡 | 存活 |
|---|---|---|---|
| 低级别骨肉瘤 | 21 | 1 | 20 |
| 中心型骨肉瘤 | 540 | 174 | 366 |
| 血管型骨肉瘤 | 32 | 1 | 31 |
| 骨旁型骨肉瘤 | 9 | 2 | 7 |
| 骨膜型骨肉瘤 | 6 | 2 | 4 |
| Paget病型骨肉瘤 | 11 | 1 | 0 |
| 骨外型骨肉瘤 | 11 | 1 | 0 |
| 合计 | 581 | 183 | 398 |

大多数患者术前生化检查未提示全身性炎症反应，CRP均值为17.6（四分位间距3.0–11.0），301例患者（51.8%）mGPS评分为0。86例患者（14.8%）mGPS评分为1，仅20例（3.4%）为2，另有174例无术前CRP或白蛋白记录，无法计算mGPS。对"mGPS资料可用"组（n=407）与"mGPS资料未报告"组（n=174）基线特征进行敏感性分析，除分级外两组间无显著差异；然而该差异反映的是1级肿瘤比例的不同，而非更高分级（2级和3级）肿瘤的差异，因此不太可能转化为mGPS的显著差异。有趣的是，当按mGPS与分级分层时，5年和10年生存率保持稳定（表3）。此外，在低级别骨肉瘤亚组（n=21）中，8例（38.1%）mGPS=0，2例（9.5%）mGPS=1，无患者mGPS为2，11例数据缺失（表2）。

表3 按修正Glasgow预后评分（mGPS）与分级分层的所有骨肉瘤患者（n=395）5年及10年总生存率。

| mGPS | 5年生存率 n(%) | | | 10年生存率 n(%) | | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| | 1级 | 2级 | 3级 | 1级 | 2级 | 3级 |
| 0 | 9 (77.7) | 38 (76) | 249 (68.5) | 9 (77.7) | 38 (76) | 249 (65.2) |
| 1 | 2 (100) | 9 (76.1) | 69 (69.5) | 2 (100) | 9 (76.1) | 69 (69.5) |
| 2 | N/A | 3 (100) | 16 (68.7) | N/A | 3 (100) | 16 (68.7) |

Kaplan-Meier生存分析显示，肿瘤分级、肿瘤直径>8 cm以及复发与较差的总生存率和无病生存率（DFS）显著相关。年龄>50岁与较差的总生存率显著相关，但与DFS无关；年龄<18岁与18–49岁之间总生存率与DFS无显著差异。与软组织肉瘤[16]和软骨肉瘤[17]不同，在本大型骨肉瘤队列的Kaplan-Meier生存分析中，mGPS并未显示出对较差生存结局的预测价值（总生存率P=0.792；DFS P=0.838；图2）。

图2. 按以下指标分层的患者总生存Kaplan-Meier生存曲线：(A) 修正Glasgow预后评分（mGPS）（P=0.7919）；(B) 肿瘤分级（P=0.0105）；(C) 年龄<50岁与>50岁（P=0.0430）；(D) 肿瘤大小（P=0.0006）。

此外，86.7%的骨肉瘤患者年龄<50岁，而软骨肉瘤和软组织肉瘤人群中分别仅为63.2%和32.7%[16,17]。尽管如此，年龄<50岁与>50岁之间mGPS 0、mGPS 1和mGPS 2的比例相当（表4）。

表4 按年龄>50岁与<50岁分层的各mGPS评分患者数，并附相对百分比。

| 年龄（岁） | mGPS | <50 | >50 | 合计 |
|---|---|---|---|---|
| | | n (%) | n (%) | n |
| | 0 | 267 (53.0) | 34 (44.2) | 301 |
| | 1 | 71 (14.1) | 15 (19.5) | 86 |
| | 2 | 17 (3.4) | 3 (3.9) | 20 |
| | 数据不可用 | 149 (29.6) | 25 (32.5) | 174 |
| | 合计 | 504 | 77 | 581 |

因此，我们分别对<50岁与>50岁的骨肉瘤患者进行了亚组分析，以确定年龄是否是mGPS预后价值的重要影响因素。Kaplan-Meier生存分析显示，即使按年龄分层，较高的mGPS并未与更差的生存相关（图3）。

图3. 按mGPS（0与1或2）分层的患者总生存率和无病生存率Kaplan-Meier曲线，并按年龄（>50岁或<50岁）分层（P=0.967和P=0.7852）。

在临床变量的多变量分析中，肿瘤分级、肿瘤大小、年龄和复发被证明是总生存率降低的显著独立预测因素（表5）。就生化变量而言，mGPS在任何分析中均未显示出对生存结局的预后价值（mGPS 0与1与2、mGPS 0与1或2、mGPS 0与2）。此外，我们研究的所有生化标志物（CRP、白蛋白、血小板计数、NLR、PLR）在本数据集中均未与生存结局显著相关。

表5 术前临床及生化变量针对总生存率与无病生存率的多变量分析数据，附相应风险比与P值。

| 患者特征 | 无病生存率 | | 总生存率 | |
|---|---|---|---|---|
| | 风险比 (95% C.I.) | P值 | 风险比 (95% C.I.) | P值 |
| 年龄（岁） | 0.82 (0.51–1.32) | 0.429 | 0.61 (0.38–0.98) | 0.043 |
| 性别 | 1.5 (1.11–2.06) | 0.008 | 1.02 (0.75–1.39) | 0.877 |
| 大小（cm） | 0.63 (0.45–0.87) | 0.005 | 0.57 (0.42–0.73) | <0.001 |
| Trojani分级（1与3） | 0.50 (0.25–1.03) | 0.06 | 0.45 (0.22–0.93) | 0.031 |
| 白细胞计数 | 1.37 (0.85–2.20) | 0.19 | 1.05 (0.65–1.71) | 0.815 |
| 中性粒细胞计数 | 1.12 (0.70–1.80) | 0.613 | 0.72 (0.44–1.15) | 0.176 |
| 淋巴细胞计数 | 1.16 (0.70–1.91) | 0.558 | 1.03 (0.62–1.69) | 0.900 |
| 血小板计数 | 1.13 (0.69–1.85) | 0.616 | 1.09 (0.68–1.76) | 0.697 |
| CRP | 0.87 (0.57–1.33) | 0.538 | 1.05 (0.70–1.57) | 0.812 |
| 白蛋白 | 1.20 (0.74–1.93) | 0.442 | 0.87 (0.54–1.39) | 0.574 |
| mGPS（0与2） | 1.25 (0.51–3.07) | 0.621 | 1.02 (0.41–2.49) | 0.959 |
| 中性粒细胞/淋巴细胞比值 | 0.95 (0.64–1.40) | 0.818 | 0.77 (0.52–1.13) | 0.19 |
| 血小板/淋巴细胞比值 | 0.78 (0.57–1.07) | 0.136 | 0.92 (0.67–1.25) | 0.601 |

讨论

此前已有报道炎症血清生物标志物对骨和软组织肿瘤患者的预后价值[8,9,12,19,21]，结果不一；最常报告的炎症标志物为CRP和ESR。CRP是急性和慢性炎症状况（包括感染、自身免疫疾病、恶性肿瘤和组织坏死）的成熟生物标志物[27]。CRP由肝细胞产生，在炎症发作后数小时内即升高，并在炎症过程持续期间保持升高。已有研究表明，在大多数情况下CRP和ESR可能得出一致的结果[28]，尽管ESR升高较慢。炎症是癌症生物学的重要组成部分，在某些情况下，它代表了临床医师可检测到的恶性肿瘤最早征象[29]。肿瘤环境中的炎症会引发一系列促肿瘤因子的连锁反应，促进肿瘤生长、局部侵袭和转移[29]。因此，mGPS等用于检测该炎症过程的生物标志物与预后评分具有临床意义。

mGPS的作用近期已在软组织肉瘤和软骨肉瘤中得到评估[16,17]。在这些研究中，mGPS被证明是总生存率和DFS的独立预后指标。尽管如此，诊断时已存在转移性疾病以及对化疗反应不佳仍然是骨和软组织肉瘤不良结局的主要预测因素[11]。

在骨肉瘤中，炎症和血清生物标志物的预后作用仍不确定，目前仅有少数研究评估其在骨肉瘤中的作用，结果不一[12,18,20,30–32]。与软组织肉瘤、软骨肉瘤及大多数癌相比，骨肉瘤的平均诊断年龄较小，发病高峰在第二个十年[1]。Basoli等人的一项近期研究调查了血清生物标志物对210例肢体骨肉瘤儿童生存结局的预后价值，发现ALP升高与不良预后相关，此外还包括化疗反应差以及诊断时的转移性疾病[12]，这与既往关于血清ALP作为预后指标的研究一致[11]。此外，他们发现ESR升高和切缘不充分与局部复发显著相关，而CRP和NLR与生存或复发无关[12]。Nakamura等人的研究支持了这些结论，他们考察了血清CRP对原发骨肉瘤患者（112例骨肉瘤、47例尤文肉瘤和93例软骨肉瘤）生存的预后作用。其结果显示，对于软骨肉瘤和尤文肉瘤，治疗前CRP升高与较差的疾病特异性生存显著相关[19]。然而，对于骨肉瘤患者，CRP升高者与CRP正常者的生存率并无显著差异，尽管CRP升高被证明对局部复发具有预后意义[19]。

相反，Jettoo等人发现，在79例骨肉瘤患者中，活检前CRP和ESR是总生存率显著的独立预后指标，而ALP和白蛋白则不是[20]。然而，该队列仅包括高级别骨肉瘤，以及诊断时已有转移性疾病和非肢体的肿瘤，这很可能导致基线全身性炎症的发生率较高。Funovics等人的研究支持这一结论，他们同样发现CRP是高级别骨肉瘤生存的独立预测因素[33]。由这两项研究可以推测，炎症标志物CRP和ESR在骨肉瘤中的真正预后价值仅在最具侵袭性的疾病中才能被识别。我们的数据也进一步提示了这一点，因为在低级别骨肉瘤中，仅9.5%的患者mGPS=1，没有患者mGPS=2。我们研究中mGPS>0（提示CRP>10 mg/L）的患者比例为26%（mGPS可用组），比例较低。这与Proctor等人的研究形成对比，后者在一个大型队列中调查了mGPS在各类癌中的预后价值，发现59%的患者mGPS>0[15]。然而，肉瘤与癌之间存在明显的生物学差异是已知的[29,34]。已知骨肉瘤通过上调PD-L1来逃逸免疫系统，PD-L1可抑制T细胞活化，从而使骨肉瘤细胞在无有效免疫反应的情况下增殖[35]。这可能解释了为何CRP升高的炎症免疫反应在骨肉瘤队列中少见得多。既往研究支持这一观点：Basoli等人发现肢端骨肉瘤儿童中仅有20%（42/210）存在治疗前CRP升高[12]，Nakamura等人考察了骨原发肉瘤CRP的预后价值，发现仅27%（30/112）的骨肉瘤患者存在CRP升高（>10 mg/L）[19]。因此，我们研究中mGPS>0的较低比例很可能准确反映了骨肉瘤患者群体中独特的生物学特征。与软组织肉瘤[36,37]及其他癌[15]中观察到的高突变负荷相比，骨肉瘤的低突变负荷和免疫逃逸能力可能解释了炎症生物标志物反应减弱的原因，导致我们研究中较高比例的骨肉瘤患者术前CRP正常（mGPS=0）。

Aggerholm-Pedersen等人发现CRP对局部骨肉瘤的总生存率和疾病特异性生存率具有预后意义；然而，尤文肉瘤和骨肉瘤患者（n=109）被合并分析，未进行单独分析，因此无法针对骨肉瘤得出具体结论[18]。关于其他血清生物标志物，Xia等人已显示NLR是骨肉瘤总生存率的独立预后指标[30]，Li等人发现CRP/白蛋白比值是生存的显著指标，其区分能力优于PLR、NLR和GPS[31]。综合来看，CRP及其他血清生物标志物在骨肉瘤生存中的预后作用仍存在争议，结果不一致。鉴于骨肉瘤的罕见性和显著的异质性，回顾性队列研究在分析预后生物标志物时受到患者人数较少的限制，且由于各研究间生化及临床参数的收集差异，难以相互比较。

本研究以mGPS作为主要调查结局。我们发现，与软组织肉瘤和软骨肉瘤不同，在本大型多中心骨肉瘤患者队列中，mGPS并非生存结局的预后指标。我们还发现，在多变量分析中，术前CRP、白蛋白、血小板水平以及NLR和PLR均不是总生存率的显著预测因素。我们关于CRP水平不是骨肉瘤生存显著预后指标的发现与部分既往研究相悖[20,33]，但支持另一些研究[12,19]。因此，鉴于mGPS很大程度上基于CRP[15]，其在本队列中未显示出显著性也就不那么令人意外。

白蛋白在骨肉瘤预后中的作用更不明确；既往研究未显示血清白蛋白是骨肉瘤生存的预后指标[18,20]，除非与CRP结合为比值[31,32]。这与先前发表的软骨肉瘤研究形成对比，后者中白蛋白低单独即为不良生存的独立预测因素[17]。

改良版全身炎症营养评分（mGPS）在Forrest等人完成的主要研究后被修改为现行形式。该研究发现，单纯低白蛋白（不同时伴随C反应蛋白升高）较为少见[38]，此后又发现单纯低白蛋白与生存率降低并无关联[15]。治疗前血清白蛋白是评估蛋白质功能的一种简便方法，因此是癌症患者营养状况最常用的指标之一[39]。低白蛋白血症可反映营养不良状态，但也可能由肿瘤引起的全身性炎症反应所驱动，IL-6等炎症性细胞因子可调节白蛋白的合成[39]。

根据本研究的数据，在这一患者群体中，无论是单独使用还是联合形成mGPS评分，CRP和白蛋白水平均未与生存预后相关。mGPS在本研究中未显示出预后价值的一个假设是患者诊断年龄较轻，其中86.7%的患者年龄小于50岁。这是本骨肉瘤研究与既往软骨肉瘤研究[17]之间一个关键的人群学差异，两者的平均诊断年龄分别为25.8岁与54.2岁。一项关于尤文肉瘤和骨肉瘤患儿营养状况的研究显示，超过72%的患者在诊断时营养状况良好[40]，英国的一项研究也进一步支持了这一结论，即仅在MAP化疗开始时，有12%的骨肉瘤患者存在营养不良[41]。相比之下，所有癌种营养不良患病率的估计值常被引述为40%至80%之间[42]，近期一项英国研究显示，71%的成年肿瘤科住院患者存在营养不良或有营养不良风险[43]。这些患者中的绝大多数被诊断为癌，而癌是与年龄相关的疾病，因此营养不良是一项常见发现也就不足为奇了[44]。鉴于营养状况与白蛋白之间的联系，既往研究mGPS的数据显示，软骨肉瘤和软纤维瘤中血清白蛋白≤35 g/L的患者比例分别为13.1%和18.9%[16,17]。在本研究中，12.3%的骨肉瘤患者血清白蛋白≤35 g/L。因此可以推断，mGPS在骨肉瘤中的局限性可能归因于这一较年轻患者队列中治疗前低白蛋白血症较为少见。这导致mGPS评分为2分的患者比例极低，从而增加了分析过程中发生第二类统计错误的风险。与既往数据集相比，骨肉瘤中mGPS评分为2分的患者比例最低（3.4%），而软骨肉瘤为5.4%，软纤维瘤为16.6%。作为对比，多种癌中mGPS评分为2分的患者比例为25%，其中52%的患者年龄≥65岁[15]。

然而，尽管患者年龄较轻可能是重要因素，但即使在年龄>50岁这一亚组中进行分层分析后，我们仍未发现mGPS具有预后价值，这与软骨肉瘤和软纤维瘤中的情况不同[16,17]。这提出了一个问题：该患者队列或该疾病表型在生物学层面是否存在其他独特差异，使得炎症生物标志物作为生存预后标志物变得难以预测；抑或这只是本数据集的局限性。此外，软纤维瘤中mGPS 2分的比例高于骨肉瘤（16.6% vs. 3.4%），可能反映了较年长患者群体中其他合并症的影响，因为较低的白蛋白水平与整体衰弱相关[45]；而较年轻患者表现为骨肉瘤时，出现此类合并症的情况十分罕见。这也可能与该较年轻队列中较高的基线活动水平有关，此外还与这些肿瘤在解剖部位上的独特关系有关；但需要进一步研究以证实这些假设。

正如本研究所证实的，肿瘤分级、肿瘤大小、复发和年龄均与生存预后显著相关。鉴于与软纤维瘤亚型和癌相比，本患者队列的年龄明显更轻，肿瘤分级、化疗反应以及充分的手术切缘等因素可能对患者预后的影响要远大于术前血清生物标志物的微小异常。

本研究存在一些局限性。首先，回顾性数据收集设计存在引入偏差的公认风险，尽管已尽力减少该风险，但缺失数据仍是一个问题，尤其是在术前血液检查结果方面。因此，在多变量分析中，临床变量和生化变量被分别进行分析，相关数据也应据此解读。其次，由于缺少术前CRP、白蛋白或二者之一，我们无法为174例（29.9%）患者计算mGPS评分。然而，在敏感性分析中，该组患者的基线特征与能够计算mGPS评分的数据集其余部分相当，且缺失数据比例低于既往报道的数据集[17]。尽管如此，作者承认这种数据收集层面的局限性无法完全消除。第三，由于数据收集的局限性以及其超出本研究的核心关注范围，本研究中并未对血沉（ESR）或碱性磷酸酶（ALP）的作用进行正式评估。最后，由于该队列中术前低白蛋白血症发生罕见，仅3.4%的患者mGPS评分为2分，这增加了第二类统计错误的风险。

尽管存在上述局限性，据我们所知，本研究是目前研究骨肉瘤患者术前炎症标志物和mGPS的最大规模多中心数据集。

总之，本多中心研究的结果显示，与软纤维瘤和软骨肉瘤不同，mGPS与骨肉瘤患者的总生存期或无病生存期变差并无显著关联，而肿瘤分级、大小、年龄和复发则与之相关。在本研究中，包括CRP在内的所有术前生化标志物均与生存预后无显著关联。我们推测，这是由于骨肉瘤独特的肿瘤生物学特性，以及与其他肉瘤亚型和癌相比诊断年龄显著更轻，使得骨肉瘤患者中有更高比例在基线时具有充足的营养状况和生理储备，而与术前血清生物标志物无关。因此，我们提出肿瘤分级、化疗反应以及充分的手术切缘等临床因素在该患者群体中对预后的影响相对更大。因此，作者不推荐在骨肉瘤患者中使用mGPS评分，并建议未来工作探索这一独特患者群体中替代性的预后指标。