致编辑的信：宫颈混合性卵黄囊瘤和绒毛膜癌：首例病例报告及文献回顾

《International Journal of Surgery》：Letter to the editor: cervical mixed yolk sac tumor and choriocarcinoma: a first case report and review of literature

　　

1. 致编辑：

子宫宫颈原发生殖细胞肿瘤（GCTs）极为罕见。我们在此报告一例宫颈混合性GCT（包含卵黄囊肿瘤[YST]和绒癌）的首例病例，详细描述了其侵袭性病程，以突出关键的诊断和管理挑战。根据TITAN 2025指南，我们确认本手稿的撰写未使用任何人工智能工具。

一名46岁女性（G3P1）于2016年6月因不规则出血在一家医疗中心行宫腔刮宫术。宫颈管活检提示低分化子宫内膜样腺癌，但子宫内膜活检正常。高危型人乳头瘤病毒（HPV）检测阴性。血清CA125、CA19-9和癌胚抗原（CEA）均正常。值得注意的是，术前未检测血清甲胎蛋白（AFP）和β-hCG。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示宫颈孤立性高代谢病灶（3 cm，标准摄取值[SUV]为19.4），无远处转移。FIGO 2018分期：IB2期。

经多次转诊后，该患者于2016年9月26日在另一中心行C2型腹腔镜根治性子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术。病理检查显示为混合性GCT（YST和绒癌）（图1）。22枚切除淋巴结中有4枚（均为髂血管旁）存在转移。免疫组化（IHC）结果：HCG（+）、EMA（+）、CK7（+）、PLAP（+）、SALL4（+）、A-抑制素（+）、p16（+）、HPL（+）、CEA（?）。我们中心的复核补充了以下指标：AFP（局灶性+）、CD30（?）、VIM（局灶性+）、OCT3/4（?）、CK18（+++）、napsin A（?）、ER（?）、PR（±）。术后第7天，血清AFP为325.8 ng/mL，β-hCG为1,311 U/L。从2016年11月至2017年5月，患者接受辅助化疗：两个疗程的PEB方案（顺铂、依托泊苷和博来霉素）。由于中国博来霉素暂时缺货，方案改为三个疗程的紫杉醇联合卡铂（每3周一次）。第一个疗程后，血清AFP和β-hCG恢复正常并保持在正常范围内。第三个疗程后，患者接受了总计33次分次放射治疗。

[多媒体图示]
图1.
[多媒体图示]
宫颈肿瘤的苏木精-伊红染色。
(A) 原始内胚层区域（黑色星号）和滋养层细胞成分（白色星号）显示于坏死组织和出血背景中（10×）。异型细胞呈丛状排列，细胞巢中心可见坏死组织和出血。合体滋养层细胞呈双联结构出现在细胞滋养层细胞和中间型滋养层细胞表面。部分合体滋养层细胞形成合体结节。
(B) 单核滋养层细胞具有大核和淡染胞质（40×）。基于HCG、hPL和抑制素A免疫组化阳性，确诊为绒癌。
(C) 原始内胚层细胞构成经典的网状和微囊状结构（40×）。细胞呈拥挤和紊乱排列。原始内胚层细胞具有核上和核下空泡，类似于分泌期内膜细胞。基于AFP免疫组化染色阳性，确诊为YST。

2017年6月，即最后一次化疗后1个月，血清β-hCG升至6.6 U/mL，AFP正常；CT显示无复发。患者转至我们中心进行多学科会诊。至2017年8月，β-hCG已升至189.5 U/mL。第二次PET-CT显示右上纵隔病灶（4.75×5.04×4.3 cm，SUV为31.4）和右髂部病灶（1.1–2.3 cm，SUV为3.0–7.9）（图2）。从2017年9月至10月，患者接受了额外的三个疗程PEB方案。挽救治疗后，β-hCG降至14.9 U/mL；纵隔病灶略有缩小（图3），但盆腔病灶无变化。一个月后，病情迅速进展，出现肝、肺和肠转移，β-hCG（>10,000 U/mL）和AFP（>1,000 ng/mL）急剧升高。患者拒绝进一步治疗，于2019年2月因多器官衰竭死亡。从诊断至死亡间隔为20个月。

[多媒体图示]
图2.
2017年8月31日的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描提示右上纵隔（A）和右髂血管（B）复发。

[多媒体图示]
图3.
2017年10月12日复查胸部计算机断层扫描（复发后两个疗程化疗）。箭头指示纵隔病灶缩小至约3 cm。

本例为管理罕见宫颈恶性肿瘤提供了深刻教训

**诊断警觉性**

宫颈GCT的发病机制尚不明确，主要归因于其罕见性。YST最常见于骶尾部、纵隔和阴道[1]，但在老年女性的子宫内膜也可发生体细胞来源的病例。绒癌的来源对预后至关重要。混合性GCT已在食管和膀胱中报道，但在本例之前尚无宫颈病例记载。

**认知与系统性缺陷**

该宫颈混合性GCT最初被诊断为"可能为低分化子宫内膜样腺癌"，暴露了三个层面的认知和系统性缺陷。在临床上，锚定偏差导致术前AFP和β-hCG检测的遗漏。在病理上，仅使用了上皮标记物（CK7等），未纳入生殖细胞标记物（SALL4、OCT3/4等）；此外，HPV阴性状态应促使考虑GCT的可能；在文献中，15例盆腔非性腺YST中有13例（93%）在初次会诊时被漏诊或误分类为腺癌[2]。在系统层面，指南缺乏相应的诊断算法。因此，HPV阴性、低分化宫颈肿瘤应纳入GCT的鉴别诊断，特别是当形态学或免疫表型对常规癌不典型时。与既往报道的宫颈GCT比较（表1）显示，在组织学、疾病范围、手术管理、放射治疗和系统治疗方面存在显著异质性[3–8]。数例报道的局限性病变患者在保留生育功能手术和/或含顺铂方案化疗后达到了持久缓解。然而，报道病例数量少且关键临床和治疗变量报告不完整，使得预后因素的可信比较或肿瘤组织学、手术范围或治疗强度对结局相对贡献的结论无法得出。

表1 报道的宫颈生殖细胞肿瘤及本例病例汇总。

| 案例研究 | 例数 | 年龄 | 肿瘤类型 | FIGO分期/疾病范围 | 淋巴结状态 | 术前标记物 | 手术 | 放射治疗 | 化疗 | 疗程/完成情况 | 随访 | 结局 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Copeland 1985[3] | 6 | 均<3岁 | YST | NR | NR | NR | 5/6例切除手术；1/6例仅化疗 | NR | 全部6例接受化疗；1例报告VAC方案 | 总疗程数不明 | 4例无病生存患者报告2–23年 | 4/6无病生存；1例肺转移；其余结局不明 |
| Saltzman 2015[4] | 1 | 10个月 | YST | NR；未报告转移 | NR | AFP升高 | 化疗后保留生育功能的宫颈切除术 | NR | BEP | 术前5个疗程；4个疗程后AFP/肿瘤显著反应；术前第5个疗程 | NR | NED |
| Torino 2021[5] | 1 | 11个月 | YST | 局限性；未报告转移 | NR | AFP升高 | 化疗后腹腔镜保留生育功能宫颈切除术 | 无 | 全身化疗；具体方案不明 | 术前4个疗程；完成 | 12个月 | NED |
| Narasimhan 2022[6] | 1 | 5个月 | YST | 局限性；未报告转移 | NR | AFP升高 | 无；完全缓解后手术推迟 | 无 | JEB | 6个疗程；完成 | 18个月 | NED |
| Fu 2007[7] | 4 | 21–46岁 | CC（妊娠相关） | NR | NR | β-hCG升高 | 子宫切除术（全子宫±双侧/单侧输卵管卵巢切除；具体病例而定） | 未报告RT | ACM/AF/5-FU | 共2–4个化疗疗程；具体病例而定 | 6–17年 | 全部4例报告病例NED |
| Hwang 2018[8] | 1 | 45岁 | CC伴腺癌成分 | 转移性疾病；FIGO分期不明 | 影像学显示盆腔淋巴结受累 | β-hCG升高 | 根治性子宫切除+BSO+盆腔淋巴结清扫 | 脑转移全脑RT | 紫杉醇/卡铂→EMA/CO | 紫杉醇/卡铂3个疗程+EMA/CO 6个疗程；后续进展 | NR；WBRT后不久死亡 | 死于疾病 |
| **本例** | **1** | **46岁** | **混合性YST+CC** | **FIGO IB2期；术后淋巴结转移** | **4/22阳性** | **术前未检测AFP和β-hCG** | **C2型腹腔镜根治性子宫切除+BSO+盆腔/腹主动脉旁淋巴结清扫** | **33次分次** | **PEB→紫杉醇/卡铂；复发后PEB** | **初始PEB 2个疗程+紫杉醇/卡铂3个疗程；复发后额外3个疗程PEB** | **20个月** | **死于多器官衰竭** |

YST，卵黄囊肿瘤；CC，绒癌；TAH，全子宫切除术；BSO，双侧输卵管卵巢切除术；USO，单侧输卵管卵巢切除术；BEP，博来霉素/依托泊苷/顺铂；PEB，顺铂/依托泊苷/博来霉素；JEB，卡铂/依托泊苷/博来霉素；ACM，放线菌素D/环磷酰胺/甲氨蝶呤；AF，放线菌素D/5-氟尿嘧啶；5-FU，5-氟尿嘧啶；EMA/CO，依托泊苷/甲氨蝶呤/放线菌素D与环磷酰胺/长春新碱交替；NR，未报告；NED，无疾病证据。

注：数据提取自对应行引用的原始报告。NR表示原始出版物中未报告的信息；在源数据不可用时未作任何假设。对于Fu 2007系列，四名个体患者的治疗细节各不相同。本例为作者自身的病例，无需参考文献。

**晚期疾病的管理**

根治性手术在宫颈GCT中的作用尚不明确；建议个体化评估以减少并发症[9]。其生物学行为和对化疗的敏感性不同于常规宫颈癌，因此根治性手术的作用和范围仍不确定，应个体化。混合性卵巢GCT在保守手术和化疗后已显示出良好预后[10]。

**手术管理和微创手术的作用**

由于宫颈原发GCT极为罕见且缺乏疾病特异性的前瞻性证据，其最佳手术入路仍不确定。与常规宫颈癌不同，GCT可能对铂类化疗具有高度敏感性，因此手术范围应根据肿瘤生物学特性、疾病范围和系统治疗的反应进行个体化。在本例患者中，在确立GCT诊断之前即已行根治性子宫切除术和广泛淋巴结清扫。

微创手术的作用也需要审慎考虑。腹腔镜治疗宫颈癌试验（LACC）显示，与开放手术相比，早期宫颈癌患者行微创根治性子宫切除术的无病生存率和总生存率较低[11]。然而，该试验并未专门评估GCT或建立手术入路与该组织学亚型血行播散之间的关联。因此，这些发现不能直接外推至本例患者，且基于当前证据，纵隔病灶的发展不能归因于腹腔镜入路。后续疾病进展应结合混合性生殖细胞组织学、铂类化疗暴露不完整以及纵隔GCT原发可能性未排除等因素来解读。

**化疗依从性与初始化疗敏感性**

对本例患者的化疗过程需要细致解读。值得注意的是，第一个疗程PEB化疗后血清AFP和β-hCG恢复正常，且在初始治疗期间保持在正常范围内，表明明确的早期生化反应，提示肿瘤对铂类化疗初始敏感。这一观察具有重要临床意义，因为它否定了原发性化疗耐药作为后续治疗失败的唯一解释。

然而，由于博来霉素暂时缺货，患者在仅接受两个疗程PEB后方案即更改为三个疗程紫杉醇联合卡铂。因此，她未完成常规的BEP/PEB方案。铂类联合化疗，特别是BEP方案，仍然是非精原细胞瘤性GCT（包括非性腺来源疾病）系统治疗的基石，尽管针对宫颈原发GCT的特异性证据极为有限，且主要外推自性腺及其他非性腺GCT[12]。在转移性非精原细胞瘤性GCT中，BEP方案治疗已报告了较高的有效率[13]；然而，这些数据不能直接外推至宫颈混合性GCT。

重要的是，后续疾病进展不能仅归因于PEB向紫杉醇/卡铂方案的转换。患者的混合性组织学、淋巴结受累、后续放射治疗、标准生殖细胞肿瘤化疗暴露不完整以及纵隔病灶来源未明等因素均代表潜在的混杂因素。因此，无法从本例单个病例中量化化疗偏离对最终结局的精确贡献。尽管如此，肿瘤标记物初始正常化后迅速进展的事实强调了在临床可行时坚持标准铂类GCT方案的重要性，并在能够转诊至有经验的GCT中心时，避免因后勤限制而进行方案替换。

**纵隔病灶的鉴别诊断**

随访期间纵隔病灶的出现提出了一个重要的鉴别诊断问题：即宫颈混合性GCT的转移性疾病与原发性纵隔GCT之间的鉴别。尽管术前PET-CT未显示纵隔病灶，且随后纵隔病灶的出现与β-hCG水平升高并行发展，但这些发现并未确立克隆性或确定的转移关系。重要的是，纵隔病灶的组织未获取；因此，无法进行比较的组织病理学、免疫组化或分子分析。

这一局限性尤其相关，因为原发性纵隔非精原细胞瘤性GCT代表非性腺GCT中生物学和预后上不同的亚组。因此，本例患者的纵隔病灶应视为可疑转移性疾病，而非病理学确认的宫颈原发灶转移。后续治疗失败和快速全身进展必须谨慎解读，因为不能完全排除独立的纵隔原发灶的可能性。

**积极随访方案**

本例的快速复发凸显了积极随访的必要性。我们建议：首先，治疗后3个月内每2周检测AFP和β-hCG，第一年每月检测一次。任一标记物的确认升高（即使在传统阈值以下）应触发影像学检查。其次，第一年每3个月进行一次胸部、腹部和盆腔增强CT。如果标记物升高但CT阴性，则使用PET-CT，鉴于其更优的敏感性（例如纵隔SUV为31.4）。

第三，对于混合性绒癌/妊娠滋养细胞肿瘤（YST/绒癌），任何确认高于正常上限的升高都应被视为生化复发，需行挽救性化疗而非观察。我们呼吁常规进行PD-L1免疫组化检测、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）检测——这些关键免疫治疗生物标志物在我们的研究中尚未评估。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对高危、化疗耐药或复发的妊娠滋养细胞肿瘤有效（CAP-01）[14]。指南支持免疫治疗联合抗血管生成药物用于缓解或控制[15]。这些生物标志物应成为未来探索性研究的重点。

**局限性与普适性**

我们承认，这一单例病例存在个体层面的决策偏倚，缺乏群体层面的普适性。然而，其所揭示的认知和系统性错误在外科肿瘤学中具有广泛的适用性。锚定偏倚——除非被证伪，否则假定任何宫颈肿瘤都是癌——是一种普遍存在的认知陷阱。对化疗敏感的肿瘤滥用根治性手术，反映了外科手术文化中对罕见恶性肿瘤内科治疗的重视不足。系统性问题，包括因药物短缺导致的非标准化化疗，以及微创手术在鳞状细胞以外的宫颈肿瘤中的适用性，均非某一机构所特有。加入无效的盆腔放疗，则体现了对GCT生物学特性的持续误解。我们的结论受限于缺乏分子学确认以及PD-L1、TMB和MSI检测。尽管如此，我们仍将该病例作为"病残与死亡病例讨论"教学案例呈现，以期将个体失败的教训向更广泛的外科界传播。

**对外科医生的实用要点**

对于HPV阴性或组织学不明确的宫颈肿瘤，当GCT被纳入鉴别诊断时，应考虑检测血清AFP和β-hCG，尤其是在常规上皮标记物无法充分解释病理发现的情况下。当怀疑或确诊宫颈GCT时，建议尽早与妇科肿瘤、内科肿瘤、病理和放射科专家进行多学科讨论，因为治疗策略可能与常规宫颈癌有显著差异。鉴于GCT表观化疗敏感，根治性手术的角色和范围应个体化，而非机械地类推自常规宫颈癌的治疗方案。同样，尽管微创手术在标准宫颈癌中引发了肿瘤学方面的担忧，但目前仍缺乏充分证据确定其在宫颈GCT中的具体影响。最后，当需要进行全身治疗时，在临床可行的情况下，应优先采用基于循证医学、含顺铂的GCT治疗方案。

**结论**

综上所述，我们报告了一例极为罕见的宫颈混合性GCT（由YST和绒癌组成）病例，患者为46岁女性。该肿瘤对铂类化疗表现出初步生化反应，但在非标准化治疗过程后迅速出现全身进展。后续纵隔病灶的来源无法得到确定性确立，因为缺乏病理学或分子学确认，这是本病例的一个重要局限性。本例经验突显了宫颈GCT的诊断难度，以及早期病理复查、使用适当的GCT标志物、多学科决策和在有条件时坚持基于循证医学的含顺铂全身治疗的重要性。鉴于该疾病的罕见性，这些观察结果应被视为假设生成性证据，而非关于最佳手术或全身治疗策略的确定性证据。

**伦理审批**

北京协和医院伦理委员会已批准本研究（编号：ZS-1427）。患者家属（其丈夫）同意以匿名方式发表其诊疗经历。患者发表知情同意书的副本可供期刊编辑查阅。