是友还是敌：大麻作为潜在镇痛药在腰椎手术术后的应用

《JAAOS Global Research & Reviews》：Friend or Foe: The Use of Cannabis as a Potential Analgesic in Postoperative Lumbar Spine Surgery

　　

大麻是一种植物基产品，其药用记录可追溯至公元400年，距今近5000年。随着时间的推移，大麻逐渐成为全球范围内种植、栽培、贩卖和滥用最为广泛的非法毒品。因此，大麻被列为第一类管制物质，被认为没有公认的医疗用途。然而，1996年，加利福尼亚州根据《慈悲使用法案》成为第一个允许为医疗目的合法获取大麻的州，大麻由此进入了医疗领域。截至2023年11月8日，已有24个州、两个领地和哥伦比亚特区通过了相关法规，不仅规范了大麻的医疗用途，还规范了其娱乐用途。关于大麻医疗利用方式的转变，其最主要的推动力量直接源于阿片类药物滥用危机——该危机在1990年代末逐渐显现，这与阿片类药物出色的缓解人类克星——疼痛——的能力密不可分。本文献综述的目的是更好地整合并批判性地思考围手术期大麻的使用及其作为术后疼痛缓解剂的效用。此外，许多当前的综述文章、系统综述和回顾性研究均表明，接受腰椎手术且同时使用大麻的患者群体存在不良后果。然而，围绕大麻作为围手术期疼痛缓解剂的临床问题，仍缺乏I级证据，导致对其效用的推荐意见不确定。本综述旨在突出大量相互矛盾的研究，并识别研究中的问题缺口，这可能导致大麻作为一种有益或有害的疼痛缓解手段得到更好的利用和认可。

概述

大麻，亦通常被称为大麻草，是一种含有可用于医疗和娱乐目的的化学化合物的植物。大麻含有两种主要的生物活性分子：四氢大麻酚（THC），其被认为是精神活性成分；以及大麻二酚（CBD），以其镇痛等治疗效应而闻名。历史上大麻主要以吸入方式使用，但近年来随着合法性的增加，目前已有医疗级液体和药丸剂型可供使用。

在美国，腰椎手术是一种常见的手术，因为退变性腰椎疾病（如椎管狭窄或退变性腰椎滑脱）的高发病率。1 接受退变性腰椎疾病手术的患者通常术后阿片类药物使用量较高，尤其是鉴于许多患者术前即在使用阿片类药物，并在术后长期持续使用。2 鉴于持续的阿片类药物危机，大麻作为多模式镇痛联合方案中术后疼痛缓解剂的效用，在文献中尚未得到充分验证。迄今为止，尚无已发表的随机对照试验评估过接受腰椎手术患者中使用大麻的情况，尤其是关于大麻作为镇痛剂的有效性的研究。本综述的目的是批判性地评估现有文献，以确定现有证据是否支持或反驳将大麻作为术后镇痛方案的一种模式。

疼痛与阿片类药物危机的形成

2013年，Florence等人3发表了一篇里程碑式的文章，向临床医生通报了因美国1990年代末以来麻醉性镇痛药处方增加而引发的持续阿片类药物危机。利用来自Truven Health MarketScan研究数据库等多种来源的成本数据以及基于Web的伤害统计查询和报告系统（WISQARS）中的死亡案例成本，Florence等人估计处方阿片类药物过量、滥用和依赖的总经济负担为785亿美元。遗憾的是，其中约三分之一的金额（289亿美元）归因于医疗和物质滥用治疗成本的增加。随后于2017年10月26日，唐纳德·特朗普总统宣布阿片类药物危机为公共卫生紧急情况。? 截至2018年，约有两百万人被诊断患有阿片类药物使用障碍，而在前一年即2017年，近48,000人死亡归因于阿片类药物相关滥用。???

了解阿片类药物调节疼痛的基本疼痛通路非常重要。生理上存在四种天然阿片类受体（μ、κ、δ和阿片受体样-1），当其被刺激时会产生镇痛等下游效应。阿片类药物本身可能是内源性的（脑啡肽、内啡肽和强啡肽）或外源性的。外源性阿片类药物可分为天然、半合成或合成。羟考酮等半合成阿片类药物可代谢为两种具有代谢活性的代谢产物，它们作为μ受体的激动剂发挥作用，从而实现镇痛效果。

鉴于腰椎某些疾病（即椎间盘源性病变和椎管狭窄）的疼痛性质以及用于治疗这些疾病的手术程序，羟考酮等半合成阿片类药物常被处方用于术后疼痛控制。? 作为医疗保健提供者，骨科医生是阿片类药物的第三大处方者，因此了解其对卫生系统的估计成本负担以及不加控制地使用阿片类药物的后果至关重要。?

大麻——历史、流行病学和疼痛通路

大麻最初被描述于1850年的《美国药典》中，并在19世纪和20世纪早期用于医疗目的。1942年，大麻从《美国药典》中被移除，成为一类被认为没有公认医疗用途的第一类管制物质。? 这一决定受到1937年"反大麻法"的推动，当时美国联邦政府受到执法部门和财政部的政治压力，他们担心大麻使用从"拉丁美洲"扩散。1? 在20世纪后半叶，人们对大麻的态度逐渐有所缓和，1996年，加利福尼亚州根据《慈悲使用法案》成为第一个允许为医疗目的合法获取大麻的州。

允许在医疗镇痛中使用大麻的决定源于其在下游疼痛通路中被认为具有神经保护作用的特性。这些通路与内源性大麻素对其受体在全身体内的效应相关联。大麻素受体1和2（CB-1和CB-2）是分别位于中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）中的G蛋白偶联受体。? 内源性大麻素的外周镇痛作用通过脊髓背角初级传入神经元胞体中CB-1受体介导的神经元机制实现。通过激活CB-1受体，大麻素抑制突触前膜的钙释放，从而减少伤害性感觉信号传导。11 CB-2受体存在于中枢和外周神经系统的免疫细胞中，也参与大麻素的镇痛作用。11?12 CB-2受体被大麻素激活时，会刺激细胞因子释放，进而间接刺激μ-阿片类受体。另一种推测的大麻素镇痛作用机制是通过CB-2受体介导的效应，减少神经生长因子（NGF）诱导的肥大细胞降解和中性粒细胞积聚，从而避免导致炎症性痛觉过敏。13

临床前研究已证明大麻通过激活CB-1和CB-2受体提供疼痛控制的多种通路。11?13 这一发现已进一步转化为临床医学应用，尤其是在骨科领域。在一项安慰剂对照双盲随机试验中，Alaia等人1?证明，未使用过大麻的患者在接受关节镜肩袖修复术并使用口腔大麻二酚后，术后疼痛明显减轻。尽管有这项研究和其他类似研究，大麻在疼痛控制方面的治疗功效仍然难以确定。Eisenberg等人1?认识到，评估大麻在疼痛控制中的治疗效果极为困难，因为许多评估大麻作为疼痛缓解剂的已确立的随机对照试验在大麻四氢大麻酚与CBD的比例、给药途径和治疗持续时间方面存在巨大差异。

先前的文献已证明大麻素是治疗慢性神经病理性疼痛的有效且安全的方法。1? Whiting等人1?在一篇里程碑式的论文中，对大麻素用于治疗多种疾病的随机临床试验进行了系统综述，包括睡眠障碍、慢性疼痛和肌肉痉挛等。他们报告了中等质量证据支持大麻用于治疗慢性疼痛和肌肉痉挛。低质量证据表明，化疗患者使用大麻与恶心和呕吐改善相关联，以及大麻对睡眠障碍和图雷特综合征患者有益。然而，大麻有一些已知的短期不良反应，如短期记忆受损、运动协调障碍、判断力改变、偏执或精神病。长期或大量使用大麻与成瘾、认知障碍、慢性支气管炎以及慢性精神病相关健康疾病（如精神分裂症）风险增加有关。此外，大麻使用还与心肌梗死、中风和短暂性脑缺血发作相关。? 尽管存在这些暂时的短期不良反应和相对罕见的慢性或大量使用大麻的长期效应，总体而言大麻具有相对安全的不良反应谱，并在慢性神经病理性疼痛治疗中显示出前景。??1? 鉴于已知的镇痛作用，考虑其在腰椎手术术后疼痛控制中的角色是合理的，然而，迄今为止，大麻在腰椎手术术后急性疼痛管理中的作用在当前文献中尚未得到充分记录。1?

腰椎病理与手术：疼痛和阿片类药物使用

腰痛和腰椎病理是常见的疼痛和残疾原因。来自1990年至2017年全球疾病、伤害和风险因素负担研究的数据显示，腰痛是全球导致残疾的首要原因。1? 患有慢性背痛且在术前已长期使用阿片类药物治疗，随后接受腰椎手术的患者发生并发症和不良预后的风险较高。Jain等人证明，接受单节段或双节段后路腰椎融合术且术前存在慢性阿片类药物使用的患者，发生并发症的风险增加1.2倍，包括伤口并发症和90天内因所有原因急诊就诊的风险。2? 此外，来自不同纵向随访研究的数据显示，高达87%的术前常规使用阿片类药物的患者在术后仍持续长期使用。在手术当年连续使用阿片类药物240天或以上的患者，术后长期持续使用阿片类药物的可能性高出16倍。21

2023年，Reitman等人2发表了一项回顾性研究，分析接受退变性腰椎疾病腰椎手术患者的阿片类药物使用模式。研究发现，在其关注的人群中（如南卡罗来纳州医疗补助患者），78%接受择期腰椎手术的患者在术前即在使用阿片类药物。此外，研究中超过四分之三的患者被认定为慢性阿片类药物使用者，双变量分析显示，患有腰椎退变性椎间盘疾病的患者更可能是慢性阿片类药物使用者，且在术后30天内接受的阿片类药物剂量更高。

Wright等人22进行了一项单机构回顾性队列研究，以确定出院时阿片类药物处方实践是否与接受腰椎间盘切除术或腰椎椎板切除术治疗退变性病变的患者发生阿片类药物依赖（OD）相关。研究共纳入819名患者，其中499名（60.9%）在术前持有活跃的阿片类药物处方。与Reitman等人2报告的数据一致，大多数接受腰椎手术程序的退变性腰椎病理患者在术前存在慢性阿片类药物使用障碍或活跃处方。此外，Wright等人的研究22报告称，术后99.3%的研究患者群体在术后30天内接受了至少一种麻醉药物处方，其中19.8%在术后1年仍有持续性阿片类药物使用。值得注意的是，在此研究人群中，7.5%的既往未使用阿片类药物的患者在行腰椎间盘切除术或椎板切除术后被新诊断为阿片类药物依赖。

Reitman等人2和Wright等人22分别在各自的研究中证明，患有退变性腰椎疾病的患者超过50%的时间存在慢性阿片类药物依赖病史或活跃处方的阿片类药物使用。此外，两项研究均强调，接受腰椎手术程序的患者不仅通常存在术前阿片类药物使用，而且在术后存在慢性持续使用阿片类药物的重大风险。Wright等人还强调了既往未使用阿片类药物的患者在接受腰椎手术程序后发生术后阿片类药物依赖的风险。

由于对疼痛的担忧以及大麻已证明的镇痛效果，将大麻作为当前多模式镇痛方案的辅助用药，可能有助于降低腰椎病变患者在接受干预治疗过程中阿片类药物使用的风险和使用时长。

**大麻与腰椎手术——使用风险**

本综述旨在对目前关于大麻在腰椎手术后镇痛应用中开展的研究进行评论，鉴于术后疼痛管理面临的持续挑战。迄今为止，D'Antonio等人进行的一项关于大麻在腰椎手术中应用的有力研究，试图证明那些术前已使用大麻并在术后继续使用大麻的患者的非劣效性。该研究将65名大麻使用者按3:1的比例与194名非大麻使用者进行了倾向性匹配比较。在融合率、术后6个月至1年的术前/术后患者报告结局措施，以及与各种原因或手术并发症相关的90天再入院率等手术结局研究中，均未观察到具有统计学意义的差异。D'Antonio等人研究中的重要局限性在于，没有标准化给药或摄取形式的方法，研究依赖于从回顾性数据中收集的患者自我报告的使用情况。目前，得出明确且具有优越治疗疗效结论的标准并不止于非劣效性。结合D'Antonio等人的研究数据和近期文献，大麻使用者可能出现更高的并发症和再次手术发生率，这对大麻作为腰椎手术疼痛辅助用药的前景产生了负面影响。

Moon等人在一项回顾性综述中显示，接受单节段或双节段后路腰椎融合术的患者，大麻使用与较低的Charlson合并症指数相关，该指数用于预测多合并症患者的10年生存率。Moon等人还在一项使用2010至2014年全国住院样本数据库的回顾性综述中报告，确诊为有大麻使用障碍并接受"脊柱融合"手术的患者，脑血管意外和心脏病的风险增加。

关于大麻使用与阿片类药物利用的关系，Moon等人显示，术前为大麻使用者且未接触过阿片类药物的患者，住院期间和出院后的处方阿片类药物使用量增加。Khalid等人对接受单节段腰椎融合术的未接触过阿片类药物的患者进行了回顾性研究，患者分为大麻使用者和非大麻使用者两组。值得注意的是，研究发现与非大麻使用者相比，未接触过阿片类药物的患者中大麻使用者每日阿片类药物剂量较小，但术后被诊断为阿片类药物依赖的比例更高。虽然差异不具有统计学意义，但Khalid等人观察到术后6个月时，大麻使用者与非使用者之间的阿片类药物使用量相当。较新近的研究中，Trenchfield等人进行了一项回顾性队列研究，分析腰椎减压术（未行融合术）中术前大麻使用对术后阿片类药物使用的影响。重要的是，Trenchfield等人发现术前大麻使用不影响阿片类药物的消耗。

Barkay等人对2010至2020年间接受单节段腰椎融合术的患者进行了回顾性综述，以评估术前同时使用大麻的患者与阿片类药物使用障碍患者或无物质使用患者的术后并发症是否更多。患者被分为三个研究组：无阿片类药物或大麻使用的对照组、阿片类药物使用障碍患者组以及大麻使用者组。评估的主要结局包括原手术30天内的并发症和假体骨不连（通常于术后6个月诊断，指脊柱融合后骨融合缺乏）率，评估时间为术后18个月。关于次要结局，Barkay等人报告，与对照组相比，大麻使用者和阿片类药物使用者的静脉血栓栓塞、低氧血症、心肌梗死和心律失常风险增加。在控制吸烟因素后，大麻组内这些并发症的发生几率不再具有显著性。类似地，结果表明，与对照组相比，大麻使用者组的假体骨不连率较高；然而，在控制同时吸烟因素后，大麻组的假体骨不连率与对照组相比不再具有显著性。这项回顾性综述强调，在分析使用大麻患者的腰椎手术情况时，必须考虑同时吸烟对可能的术后并发症的影响。迄今为止，尚无任何I级证据研究分析烟草和大麻与术后并发症率之间的关联。

在腰椎手术中关于假体骨不连和大麻使用的研究方面，Tao等人评估了接受1至3节段椎间孔腰椎椎间融合术（TLIF）的患者的假体骨不连率，该手术常用于实现神经根减压和椎体融合。患者被分为大麻使用者和非大麻使用者两组，并对大量人口统计学因素、医疗合并症（如吸烟）和手术因素进行了控制。研究发现，与不使用大麻的患者相比，大麻使用者在1至3节段TLIF术后24个月内发生假体骨不连的可能性高出80%，这让人质疑大麻的吸入式吸食方式是否会导致与已知烟草制品吸烟相似的假体骨不连风险。

关于主观指标，Andre等人比较了使用和不使用大麻的患者在椎间孔腰椎椎间融合术（TLIF）后的临床和患者报告结局（PROs）。在这项回顾性队列研究中，102名接受TLIF手术的患者被随访了1年。根据自我报告的大麻使用情况对患者进行分类，将自我报告使用大麻的患者与未报告使用大麻的患者进行对比。PROs包括术前Oswestry功能障碍指数（ODI）、术后6个月ODI、12个月ODI、住院时间、并发症、重返手术间、翻修手术和确认融合情况。Andre等人发现，自我报告使用大麻的患者与未使用大麻的患者之间没有显著差异，并得出结论，接受TLIF手术的患者无论是否自我报告使用大麻，其围手术期结局相似。

关于阿片类药物消耗，Kwaczala等人对接受择期单节段或双节段腰椎融合术的患者进行了一项回顾性单中心研究，并根据医疗用大麻（MC）、娱乐用大麻（RC）或非使用者（NU）进行分组。报告称，MC组在90天时阿片类药物消耗量和手术部位感染率明显高于娱乐用大麻组和非使用者组。此外，Kwaczala等人报告，MC组的患者不仅在住院恢复期间需要更高剂量的吗啡毫克当量（MME），而且行走活动减少，术后自我报告改善程度也低于其他两组。值得注意的是，RC组的患者也消耗了比非使用者多29%的阿片类药物，并在出院当天报告了比非使用者更高的疼痛水平。

**大麻与腰椎手术——使用益处**

尽管Kwaczala等人报告MC和RC使用者的阿片类药物消耗结局不佳，但Mirpuri等人通过回顾性队列研究得出了相反的发现。该研究评估了大麻使用者和非大麻使用者队列，发现与1至3节段TLIF治疗退行性脊柱疾病的非大麻使用者相比，大麻使用者在术后2个月时阿片类药物使用率更低。此外，大麻使用者在术后14至30天内的高剂量阿片类药物使用率（>100 MME/天）也较低。

如前所述，Khalid等人评估了454名患者，按大麻使用者和非大麻使用者均等分布，均接受过单节段腰椎融合术。在评估每日阿片类药物剂量时，Khalid等人报告，与非大麻使用者队列相比，大麻使用者的每日阿片类药物剂量较小。这表明从每日剂量角度来看，大麻使用者可能存在阿片类药物使用减少的潜力。

关于骨愈合，Fogel等人通过动物脊柱融合模型研究，证明THC和CBD对骨愈合没有抑制作用。在评估接受L4-L5后外侧椎间横突融合术的大鼠时，研究建立了四个组：安慰剂组（生理盐水）、THC和CBD组、单纯THC组和单纯CBD组，测量了多种成骨因子。虽然单纯CBD显示出Col1A1和MMP13等成骨因子上调，但单纯THC在此脊柱融合动物模型中未显示出对骨愈合的抑制作用。

**讨论**

本综述文献的目标是了解腰椎手术的疼痛负担，以及阿片类药物和大麻使用与术后疼痛管理和总体并发症率的关系。此外，我们试图更好地了解与接受脊柱手术患者使用大麻相关的疼痛通路。已知腰椎手术术后疼痛剧烈，因此接受腰椎手术的患者通常需要某种形式的镇痛药，如阿片类药物。因此，我们尝试讨论大麻作为阿片类药物术后镇痛辅助用药的潜在风险和益处。

目前，作者试图根据现有文献提供一份平衡的综述。迄今为止，很少有研究证明在服用阿片类药物控制术后疼痛的腰椎手术患者中使用大麻具有明确益处。已报告的发现包括：大麻使用者在术后6个月时每日阿片类药物使用量减少，以及在术后初期阿片类药物使用率降低。然而，大量研究呼应了Kwaczala等人回顾性单中心研究的结论，即与90天时非使用者相比，医疗用大麻使用者的阿片类药物消耗量明显更高。此外，研究还报告了医疗用大麻使用者在接受择期单节段或双节段腰椎融合术后的手术部位感染率较高。

要倡导将大麻作为腰椎手术疼痛管理的辅助用药，需要I级证据来证明大麻的治疗疗效，同时不伴随术后阿片类药物使用量或大麻相关术后并发症的增加。遗憾的是，虽然作者目前试图提供一份平衡的综述以展示大麻在腰椎手术患者中使用的益处，但没有临床研究证明大麻使用者在阿片类药物使用、融合率和并发症减少方面具有纯粹积极的结果。更重要的是，许多当前的综述文章、系统综述和回顾性研究建议，对于同时使用大麻的腰椎手术患者群体，大麻具有有害影响。

**结论**

目前，本研究作者提供了迄今为止关于腰椎手术患者使用大麻的最全面综述。本综述评估了大麻使用对阿片类药物利用以及术后并发症或益处的影响。目前的研究支持建议患者不要将大麻作为术后镇痛方式，因为当前研究表明存在假体骨不连、手术部位感染等并发症以及阿片类药物使用依赖增加的风险。尽管有研究建议在CBD使用者接受腰椎手术后成骨因子上调，但这些研究是在动物模型中完成的，而非人体受试者。

若要推荐将大麻作为接受腰椎手术患者的适当镇痛辅助用药，仍需更多研究。随着未来关于脊柱手术中大麻作为镇痛药物的研究不断完成，竞争性因素如同时使用其他物质（如烟草和尼古丁）、大麻素的剂量和频率、大麻素的给药方式，以及在娱乐性使用者的情况下监管大麻素剂量的能力，都需要得到解决和分析。此外，在关于腰椎手术中使用大麻的真正临床研究中，还存在伦理问题和障碍。我们理解大麻作为疼痛控制药物所能提供效果的视角，受到我们被允许研究的群体范围的局限。需要仔细考虑其他患者因素，如社会经济地位、健康素养和心理社会稳定性，它们对这些研究结果有间接影响，并构成了更多应被认识的障碍。然而，就目前而言，根据现有研究，大麻似乎是接受腰椎手术患者的"敌人"。