乌帕钙酮在继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者中的疗效与安全性

《Journal of the American Association of Nurse Practitioners》：Efficacy and Safety of Upacicalcet in Hemodialysis Patients with Secondary Hyperparathyroidism

　　

关键点

这两项3期试验评估了阿帕卡肽（upacicalcet，一种静脉用钙敏感觉敏剂）在伴有继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者中的疗效。在维持甲状旁腺激素（PTH）水平衰减试验1中，42%的患者在阿帕卡肽治疗下实现了完整甲状旁腺激素（iPTH）水平≥30%的降幅，而在维持甲状旁腺激素水平衰减试验2中这一比例为44%，而安慰剂组分别为17%和17%（经分层调整；两组P值均<0.001）。阿帕卡肽组无症状性低钙血症发生更为频繁，而症状性低钙血症发生较少；胃肠道不良事件的发生率与安慰剂相似。

背景

继发性甲状旁腺功能亢进是接受血液透析的慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症。我们评估了阿帕卡肽（一种静脉用钙敏感觉敏剂）与安慰剂相比对血液透析患者血清完整甲状旁腺激素（iPTH）水平的疗效和安全性。

方法

维持甲状旁腺激素水平衰减试验1（PATH-1）和PATH-2为相同设计的、平行进行的、随机、3期、双盲、安慰剂对照试验，共纳入768例接受血液透析且伴有继发性甲状旁腺功能亢进（血清iPTH水平≥400至≤1500 pg/ml）的患者。参与者在接受血液透析后接受静脉注射阿帕卡肽（n=510）或安慰剂（n=258），疗程为27周；剂量根据iPTH和校正血清钙水平进行滴定调整。对于校正血清钙<8.3 mg/dl且无低钙血症症状的患者，限制使用钙补充剂或调整活性维生素D类固醇。主要疗效终点为在疗效评估期（第22-27周）iPTH均值较基线降低≥30%的参与者比例。

结果

实现主要疗效终点的参与者经分层调整后的比例在阿帕卡肽组显著高于安慰剂组：在PATH-1中为42.1%对16.8%，比例差异为25.3%（95%置信区间：16.2-34.5，P<0.001）；在PATH-2中为43.5%对17.4%，比例差异为26.1%（95%置信区间：17.4-34.8，P<0.001）。阿帕卡肽组与安慰剂组的严重不良事件发生率相似（PATH-1中为26%对24%；PATH-2中为23%对22%）。两组间胃肠道症状发生率相似。PATH-1中校正钙<7.5 mg/dl的发生率为31%对12%，PATH-2中为45%对19%；剂量中断发生率分别为44%对24%和52%对27%。研究者归因的症状性低钙血症在阿帕卡肽治疗参与者中报告率为0.8%和2%，安慰剂组无报告。

结论

在这两项3期试验中，阿帕卡肽显著降低了iPTH水平，优于安慰剂。接受阿帕卡肽治疗的患者无症状性低钙血症和剂量中断更为频繁，但症状性低钙血症发生较少，且胃肠道不良事件发生率与安慰剂相似。

临床试验注册名称和注册号：PATH-1 NCT05832931和PATH-2 NCT05836220。

引言

继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，大多数接受透析的患者均存在此情况。继发性甲状旁腺功能亢进与骨折风险增加、骨病、血管钙化和死亡率升高相关。过去20年间，钙敏感觉敏剂通过结合甲状旁腺钙敏感觉受体（CaSR），彻底改变了继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。西那卡塞是首个获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的口服钙敏感觉敏剂，它能有效降低血清完整甲状旁腺激素（iPTH）水平，同时降低血清钙和磷。然而，约30%接受西那卡塞治疗的患者会出现胃肠道不良事件，包括恶心和呕吐，常导致漏服或停药。静脉用钙敏感觉敏剂的开发旨在克服这些不良事件。依特卡肽是一种静脉用肽类钙敏感觉敏剂，能有效降低iPTH水平并改善用药依从性，但与西那卡塞的头对头临床试验发现两组的胃肠道不良事件发生率非常相似，且依特卡肽组血清钙降低的患者比例更高。因此，尽管采用了静脉给药途径，胃肠道不耐受和低钙血症仍然是主要问题。

阿帕卡肽是一种静脉用小分子钙敏感觉敏剂，作为正性变构调节剂发挥作用。它在细胞外钙存在时激活CaSR，当钙降至生理范围以下时几乎没有激动剂活性。在肾功能正常的个体中，阿帕卡肽以原形经肾脏排泄；在接受血液透析的患者中，它在每次透析过程中被大量清除（79%-100%），不会蓄积。阿帕卡肽已获日本批准，用于治疗接受血液透析的患者的继发性甲状旁腺功能亢进。在日本进行的3期试验中，阿帕卡肽使iPTH水平持续下降，与安慰剂相比未增加胃肠道不良事件的发生率。阿帕卡肽虽降低了血清钙水平，但仅2%的参与者出现钙<7.5 mg/dl，且未报告症状性低钙血症病例。这些发现支持对阿帕卡肽进行进一步评估。

在此，我们报告两项平行、随机、3期、双盲、安慰剂对照、多国家试验（维持甲状旁腺激素水平衰减试验1和PATH-2）的结果，旨在评估阿帕卡肽与安慰剂相比在降低伴有继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者血清iPTH方面的疗效和安全性。这些试验在限制钙和活性维生素D类固醇调整的方案下，评估了iPTH疗效并相对安慰剂进行了安全性特征描述。

方法

研究设计

PATH-1（NCT05832931）和PATH-2（NCT05836220）为相同设计的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3期试验，评估剂量滴定阿帕卡肽在接受血液透析且伴有慢性肾脏病和继发性甲状旁腺功能亢进的成人患者中的疗效和安全性，每项试验均设有一可选的开放标签扩展期。两项试验均于2023年5月至2025年1月期间平行进行，涉及美国、保加利亚、西班牙、波兰、葡萄牙和塞尔维亚的131个研究中心。所有参与中心均获得伦理委员会批准；所有参与者均提供书面知情同意。

每项试验包括最多6周的活跃筛选期、27周的双盲治疗期和2周的安全性随访访视。治疗期包括19周的剂量滴定期，随后是8周稳定给药期（第20-27周），其中最后6周（第22-27周）构成疗效评估期。

参与者

符合纳入标准的参与者年龄为18-80岁，每周接受3次血液透析≥3个月且透析充分（Kt/V≥1.2），并伴有中度至重度继发性甲状旁腺功能亢进（定义为在活跃筛选期间至少2次间隔≥1周的检测中透析前中心实验室iPTH≥400-1500 pg/ml）。入组要求包括校正白蛋白后的血清钙（cCa）≥8.3 mg/dl（至少1次筛选评估），且入组前≥4周透析液钙浓度稳定在≥2.5 mEq/L。使用钙补充剂、活性维生素D类固醇或磷结合剂的参与者须在筛选前及筛选期间保持稳定剂量≥2个月，并预期在整个研究期间维持稳定剂量。

主要排除标准包括原发性甲状旁腺功能亢进、筛选前26周内曾行甲状旁腺切除术、筛选期间使用任何钙敏感觉敏剂、计划行肾移植或甲状旁腺切除术、纽约心脏协会3级或4级心力衰竭、4个月内心肌梗死或血运重建、6个月内卒中、活动性癫痫发作障碍，以及筛选心电图使用Fridericia公式计算的心率校正QT间期>500 ms。使用西那卡塞的参与者须在活跃筛选前洗脱≥4周，依特卡肽在知情同意前3个月内不得使用；治疗期间禁止使用钙敏感觉敏剂。完整的纳入和排除标准见补充表2。

随机化和盲法

符合条件的参与者通过交互式应答技术系统按2:1（阿帕卡肽:安慰剂）随机分组，按基线筛选iPTH均值（<600、600至1000或>1000 pg/ml）及基线是否使用活性维生素D类固醇（是或否）进行分层。研究药物以盲法预充式注射器形式提供，在每次血液透析结束时回冲阶段以1 ml静脉推注方式注入透析回路静脉管路，每周3次。所有剂量调整均通过交互式应答技术管理以维持盲法。

干预措施

PATH-1和PATH-2评估的阿帕卡肽剂量为：25、50、100、150、200、250和300微克。阿帕卡肽起始剂量为50微克（若cCa≥9.0 mg/dl）或25微克（若cCa<9.0 mg/dl），基于随机化前采集的最新样本。剂量滴定（每次调整1个剂量级别）于第4、7、10、13、16和19周进行，基于中心实验室iPTH和cCa进行，目标是将iPTH维持在150至300 pg/ml范围内。剂量递增要求iPTH>300 pg/ml、cCa≥8.3 mg/dl，且自上次滴定访视以来已给予≥9次计划剂量中的≥7次。若iPTH在连续2次检测中降至<150 pg/ml，则降低1个剂量级别。当cCa<7.5 mg/dl或出现症状性低钙血症时中断给药，待cCa恢复至≥8.3 mg/dl后降低1个剂量级别恢复给药。如研究者认为对参与者存在安全风险，可在任何时间减少或中断给药。早期方案版本要求中断给药超过4周时永久停药。第19周后不允许增加剂量。所有在筛选时已使用稳定剂量限制性合并用药（如钙补充剂、活性维生素D类固醇和磷结合剂）的参与者，在随机化后允许继续治疗。整个研究期间，限制使用钙补充剂、活性维生素D类固醇和磷结合剂，除医疗必需外不得增加、停用或更改剂量。透析液钙浓度要求在入组时稳定在≥2.5 mEq/L。在筛选、基线和研究期间（例如每周iPTH、白蛋白、cCa、磷）于透析前采集生化数据，并在中心实验室分析。

结局指标

主要疗效终点为在疗效评估期（第22-27周）iPTH均值较基线降低≥30%的参与者比例。基线iPTH定义为所有活跃筛选期及给药前第1天的iPTH值的平均值。在主要复合估计指标下，死亡、因任何原因永久停药或使用禁用钙敏感觉敏剂的参与者，无论观察到的iPTH值如何，均计为非应答者。

预设的关键次要终点为：（1）在疗效评估期内iPTH均值较基线降低≥50%的参与者比例；（2）在疗效评估期内iPTH均值处于历史肾脏病结局质量倡议目标范围150-300 pg/ml的参与者比例。其他次要终点包括iPTH、cCa和磷的时间曲线变化。探索性生物标志物终点包括在基线、第7周、第19周和研究结束时测量完整成纤维细胞生长因子23（FGF23）。安全性结局包括所有治疗出现的不良事件（TEAEs）、特别关注的TEAEs和临床实验室数值。无症状性低钙血症定义为cCa<8.3 mg/dl且无研究者判断与低钙血症相关的症状。cCa≤7.5 mg/dl的结果会触发向研究者和医学监查员的自动通知。无症状性低钙血症由研究者酌情报告为TEAE，编码为血液钙降低的实验室异常。症状性低钙血症（定义为cCa<8.3 mg/dl且研究者判断与低钙血症症状相关，如感觉异常、肌肉疼痛、肌肉痉挛或癫痫发作）、使用Fridericia公式计算的心率校正QT间期延长以及晶状体混浊/其他眼科事件被预设为特别关注的TEAEs。

统计分析

主要和关键次要疗效终点的分析在全分析集（FAS；所有随机分组并接受治疗的参与者）中进行，按随机分组进行分析。同一批参与者构成安全性分析集，按实际接受的药物治疗进行分析。主要和关键次要比例型终点使用按随机化因素分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验进行分析。分层调整后的比例以Mantel-Haenszel加权平均计算；报告分层调整后比例差异的双侧95%置信区间。Breslow-Day检验评估各层间治疗效应的一致性。连续时间曲线终点使用重复测量混合模型进行分析。敏感性分析包括完成者分析、修正的末次观测值结转和控制基线洗脱多重插补。整个研究使用双侧α=0.05，采用序贯检验在主要和关键次要终点之间进行第一类错误控制。在两项试验合并分析的预设亚组中评估主要终点的一致性，并以森林图展示。主要和关键次要检验在各试验内独立进行；仅预设亚组分析合并试验数据。2:1的分配比例增加了阿帕卡肽的安全性暴露。每项试验约375例参与者（约250例阿帕卡肽和125例安慰剂）为主要终点提供了>94%的把握度，并为预设的安全性数据库目标做出贡献。独立的数据安全监测委员会监督两项试验。

数据库锁定日期为2025年2月13日。结果 参与者 在PATH-1研究中，共708名参与者接受筛选，361名被随机分配（n=240分配至upacicalcet组，n=121分配至安慰剂组）；2名参与者未接受研究药物，从而产生FAS（全分析集）为359例（upacicalcet组n=239，安慰剂组n=120）。在PATH-2研究中，共793名参与者接受筛选，411名被随机分配（n=273分配至upacicalcet组，n=138分配至安慰剂组）；2名参与者未接受研究药物，从而产生FAS为409例（upacicalcet组n=271，安慰剂组n=138）。参与者去向见图1。4名被随机分配但未接受治疗的参与者因研究者仍保持盲态且在任何研究药物接受之前发现的资格违规而被中止。 开放多媒体格式 图1 开放多媒体格式 PATH-1和PATH-2中的参与者去向。a最初，治疗中止和研究中止是同义词，未单独记录研究中止的原因。因死亡以外的原因中止治疗的参与者，在记录单独的研究中止原因之前，被计为未记录研究中止原因。PATH：血液透析中甲状旁腺激素（PTH）衰减试验。 表1提供了试验的关键基线人口学和临床特征。总体而言，除PATH-1人群中有38%为黑人或非洲裔美国人，而PATH-2中为20%外，两项试验的基线特征相似且均衡良好，这反映了不同地理区域站点分布的差异（补充表3）。PATH-1中约88%的参与者在基线时正在使用活性维生素D甾醇，而PATH-2中约为70%。PATH-1中约20%的参与者在知情同意前4周内曾使用西那卡塞，PATH-2中约为14%；PATH-2中仅1名参与者在知情同意前3个月内曾使用艾特卡肽。在每项试验内部，治疗组之间的基线特征总体均衡良好。 表1 PATH-1和PATH-2中参与者的基线人口学和临床特征 | 特征 | PATH-1 | PATH-2 | | | upacicalcet (n=239) | 安慰剂 (n=120) | upacicalcet (n=271) | 安慰剂 (n=138) | | 平均（SD）年龄，岁 | 59（12） | 59（10） | 59（12） | 59（11） | | 性别，n（%） | | | | | | 男 | 156（65） | 82（68） | 171（63） | 73（53） | | 女 | 83（35） | 38（32） | 100（37） | 65（47） | | 种族，n（%） | | | | | | 美洲印第安人或阿拉斯加原住民 | 5（2） | 3（3） | 1（0.4） | 1（0.7） | | 亚裔 | 5（2） | 4（3） | 9（3） | 4（3） | | 黑人或非洲裔美国人 | 98（41） | 38（32） | 50（19） | 30（22） | | 多种族 | 1（0.4） | 0 | — | — | | 土著夏威夷人或其他太平洋岛民 | — | — | 1（0.4） | 2（1） | | 未报告 | 1（0.4） | 0 | 1（0.4） | 2（1） | | 其他 | 1（0.4） | 0 | 3（1） | 1（0.7） | | 未知 | — | — | 3（1） | 2（1） | | 白人 | 128（54） | 75（63） | 203（75） | 96（70） | | 西班牙裔或拉丁裔，n（%） | 58（24） | 38（32） | 106（39） | 48（35） | | 透析年数，中位数（Q1–Q3） | 4.3（2.0–7.5） | 3.9（1.8–7.5） | 4.5（2.2–7.4） | 4.6（2.2–7.7） | | 肾衰竭原发原因，n（%） | | | | | | 糖尿病 | 114（48） | 56（47） | 82（30） | 49（36） | | 高血压 | 70（29） | 33（28） | 123（45） | 56（41） | | IgA肾病 | 2（0.8） | 0 | 2（0.7） | 1（0.7） | | 肾小球肾炎 | 10（4） | 6（5） | 16（6） | 5（4） | | 多囊肾病 | 5（2） | 6（5） | 16（6） | 10（7） | | 泌尿系统 | 3（1） | 3（3） | 7（3） | 1（0.7） | | 其他 | 35（15） | 16（13） | 25（9） | 16（12） | | iPTH，pg/ml | | | | | | 中位数（Q1–Q3） | 649（520–882） | 685（517–895） | 692（547–877） | 712（535–939） | | 平均（SD） | 726（265） | 725（245） | 745（260） | 779（302） | | 平均（SD）cCa，mg/dl | 9.3（0.7） | 9.3（0.7） | 9.1（0.7） | 9.2（0.7） | | 平均（SD）磷酸盐，mg/dl | 5.6（1.4） | 5.9（1.7） | 5.7（1.6） | 5.8（1.6） | | 完整FGF23，中位数（Q1–Q3），ng/L | 4403（1026–19,419） | 6643（1997–23,291） | 4014（1062–18,159） | 4215（899–19,169） | | cCa：经白蛋白校正的钙；FGF23：成纤维细胞生长因子23；iPTH：完整甲状旁腺激素；Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数。 研究药物暴露 PATH-1和PATH-2中给予预期剂量的平均（SD）百分比分别为：upacicalcet组90%（12）和安慰剂组91%（11），以及分别为86%（15）和91%（11）。大多数upacicalcet参与者在滴定期间进行了剂量递增（88%在PATH-1中≥1次递增，86%在PATH-2中）。在稳定给药期（第20至27周），两项试验中upacicalcet的剂量分布在剂量范围内广泛分布（补充图2）。在达到稳定给药期的参与者中，大多数人维持在低至中等剂量（25–100 mcg）；12.9%（PATH-1）和9%（PATH-2）的参与者接受了upacicalcet的最高剂量（300 mcg）。在PATH-1中，44%的upacicalcet参与者发生剂量中断（安慰剂组为24%），在PATH-2中分别为52%和27%；大多数参与者仅经历1次中断。 主要疗效结果 图2显示了主要疗效结果。在PATH-1中，239名upacicalcet参与者中有101名（分层校正：42.1%）达到了主要终点，即在疗效评估期间平均iPTH降低≥30%，而安慰剂组120名参与者中仅有20名（分层校正：16.8%）达到；分层校正后的差异为25.3%（95% CI，16.2至34.5；Cochran–Mantel–Haenszel P < 0.001）。在PATH-2中，271名upacicalcet参与者中有118名（分层校正：43.5%）达到主要终点，而安慰剂组138名参与者中有24名（分层校正：17.4%）；分层校正后的差异为26.1%（95% CI，17.4至34.8；P < 0.001）。Breslow–Day检验在两项试验中均无统计学意义，未检测到预设分层间治疗效应异质性的证据。 开放多媒体格式 图2 开放多媒体格式 PATH-1和PATH-2中在疗效评估期间（第22–27周）平均iPTH较基线降低≥30%的参与者分层校正比例（主要终点）。CI：置信区间；iPTH：完整甲状旁腺激素。 敏感性分析，包括完成者分析、经修改的最后观察结转法，以及基于对照的冲洗插补，在两项试验中结果一致。在所有预设亚组中，包括基线iPTH分层、活性维生素D甾醇使用情况、性别、种族、透析时间和地理区域，治疗效应均一致（补充图3）。 关键次要结果 两项关键次要结果在两项试验中均具有统计学显著性（补充表4）。对于iPTH降低≥50%的应答者终点，PATH-1中239名upacicalcet参与者中有65名（27.2%）与安慰剂组120名中的9名（7.5%）应答（分层校正后差异19.6%；95% CI，12.3至26.9；P < 0.001），PATH-2中分别为68/271（25.1%）与6/138（4.3%）（分层校正后差异20.6%；95% CI，14.5至26.8；P < 0.001）。对于历史肾脏疾病结果质量倡议目标范围终点（疗效评估期间平均iPTH 150–300 pg/ml），PATH-1中239名upacicalcet参与者中有45名（18.8%）与安慰剂组120名中的10名（8.3%）达到标准（分层校正后差异10.4%；95% CI，3.5至17.3；P = 0.003），PATH-2中分别为47/271（17.3%）与6/138（4.3%）（差异12.9%；95% CI，7.4至18.5；P < 0.001）。 iPTH、校正钙和磷酸盐随时间的变化 图3显示了iPTH每周的平均百分比变化。在两项试验中，iPTH在upacicalcet组给药后前2周内开始下降，并在滴定期间持续递减。PATH-1中iPTH从基线到疗效评估期间的平均百分比变化为upacicalcet组-32.7%，安慰剂组为-1.5%；PATH-2中分别为-35.0%和-0.9%。血清cCa早期下降，此后保持稳定，第27周时从基线的平均绝对变化为upacicalcet组-0.6 mg/dl（PATH-1）和-0.5 mg/dl（PATH-2），安慰剂组为+0.1和0.0 mg/dl（图4，A和B）。两项试验中血清磷酸盐变化较小（upacicalcet组+0.1 mg/dl [PATH-1]和-0.4 mg/dl [PATH-2]，安慰剂组为0.0和+0.1 mg/dl；图4，C和D）。 开放多媒体格式 图3 开放多媒体格式 PATH-1和PATH-2中iPTH按随机分组从基线到各研究周的平均百分比变化（次要结果）。(A) PATH-1。(B) PATH-2。a误差线表示95% CI。 开放多媒体格式 图4 开放多媒体格式 PATH-1和PATH-2中cCa和磷酸盐浓度按随机分组从基线到各研究周的平均绝对变化（次要结果）。(A) PATH-1中的cCa。(B) PATH-2中的cCa。(C) PATH-1中的磷酸盐。(D) PATH-2中的磷酸盐。a误差线表示95% CI。cCa：经白蛋白校正的钙。 第7周、第19周及研究结束时完整FGF23的变化 在PATH-1和PATH-2中，upacicalcet治疗均降低了血清完整FGF23。第7周、第19周及研究结束时完整FGF23的中位数百分比变化见图5。 开放多媒体格式 图5 开放多媒体格式 PATH-1和PATH-2中血清完整FGF23在第7周、第19周及研究结束时按随机分组从基线的中位数百分比变化（探索性结果）。a误差线表示四分位数范围。b仅纳入在基线和特定基线后访视时均有数值的参与者。FGF23：成纤维细胞生长因子23。 安全性和耐受性 PATH-1中，239名upacicalcet参与者中有167名（70%）和120名安慰剂参与者中有73名（61%）报告了任何TEAE（治疗期间出现的不良事件），PATH-2中分别为194/271（72%）和82/138（59%）。PATH-1中严重TEAE分别发生在61/239（26%）和29/120（24%）的参与者中，PATH-2中分别为63/271（23%）和30/138（22%）。表2提供了在任何upacicalcet组中发生率≥5%的TEAE。导致死亡的TEAE在PATH-1中发生于upacicalcet组5例（2%）和安慰剂组2例（2%），在PATH-2中分别为6例（2%）和3例（2%）；无死亡归因于研究药物。 表2 PATH-1和PATH-2中在任何upacicalcet组中发生率≥5%且组间差异≥1%的治疗期间出现的不良事件 | 不良事件 | PATH-1 | PATH-2 | | | upacicalcet (n=239), n (%) | 安慰剂 (n=120), n (%) | upacicalcet (n=271), n (%) | 安慰剂 (n=138), n (%) | | 发生任何TEAE的参与者 | 167 (70) | 73 (61) | 194 (72) | 82 (59) | | 血钙降低 | 56 (23) | 10 (8) | 52 (19) | 15 (11) | | ECG QT延长 | 15 (6) | 5 (4) | 22 (8) | 10 (7) | | 腹泻 | 12 (5) | 3 (3) | 20 (7) | 10 (7) | | 恶心 | 6 (3) | 2 (2) | 20 (7) | 7 (5) | | ECG：心电图；QT：QT间期；TEAE：治疗期间出现的不良事件。 最常见的药物相关TEAE是血钙降低（无症状性低钙血症），PATH-1中upacicalcet组239名参与者中有56名（23%）与安慰剂组120名中的10名（8%），PATH-2中分别为52/271（19%）和15/138（11%）。根据中心实验室标准，cCa <7.5 mg/dl在PATH-1中发生于75/239（31%）的upacicalcet参与者与14/120（12%）的安慰剂参与者，PATH-2中分别为123/271（45%）与26/138（19%）（补充表5）。有症状的低钙血症在PATH-1和PATH-2中分别报告于2例（0.8%）和6例（2%）接受upacicalcet治疗的参与者中，两项试验的安慰剂组均未报告。无低钙血症病例导致心律失常、住院或死亡。与低钙相关的唯一不良事件是剂量调整和中止。胃肠道TEAE发生率较低（表2），非严重，且两项试验中upacicalcet与安慰剂之间相似。额外安全性信息见补充表6和7。 讨论 在2项独立的随机临床试验中，upacicalcet在主要和次要疗效终点上均优于安慰剂。在PATH-1和PATH-2中，upacicalcet组分别有42.3%和43.5%的参与者实现了血清iPTH水平降低≥30%，而安慰剂组分别为16.7%和17.4%。iPTH的降低迅速且在27周内持续。TEAE发生率相似，而upacicalcet组的无症状性低钙血症和剂量中断更为频繁。有症状的低钙血症罕见，且随机组间胃肠道TEAE相似。 PATH试验在受控的背景治疗方案下评估了upacicalcet的效果，该方案限制了补充钙和活性维生素D甾醇的变化（补充图4和5）。在之前的钙敏化剂研究中，观察到口服或透析内钙补充剂及活性维生素D甾醇用量的显著增加，以对抗钙敏化剂引起的低钙血症。5,8在这些试验中，钙负荷增加或使用更高剂量的活性维生素D甾醇的联合效应提高了血清钙，从而直接抑制PTH，并允许钙敏化剂本身滴定至更高剂量，进一步增强了总体疗效（总体百分比变化64%–75.3%）。5,8 2017年，肾脏疾病：改善全球结局组织发布了更新的慢性肾脏病-矿物质和骨病及钙管理指南，以避免高钙血症和过度钙负荷，并采用个体化方法处理低钙血症。2,17建议仅在患者出现显著或有症状的低钙血症时纠正低钙血症。17基于这些指南，为了使钙敏化剂本身的效果估计更加精确，在PATH研究中，我们故意限制了钙补充剂或活性维生素D甾醇的调整，以纠正轻度、无症状的低钙血症。因此，近30%的PATH参与者因血清钙水平低而无法接受upacicalcet剂量递增，从而未能滴定至更高、潜在更有效剂量的剂量。

值得注意的是，在一项仅限于至少接受过 1 次实验室评估且在疗效评估期（第 22–27 周）平均血清钙水平正常的参与者的事后分析中，乌帕卡司特（upacicalcet）的应答率为 69%（补充图 6），这一比例与日本乌帕卡司特研究中观察到的比例相似，该研究允许补钙。15 由于该分析是事后进行的，取决于达到的血清钙水平，且解释依赖于间接的跨研究比较，因此应视为假设生成性的。

PATH-1 和 PATH-2 中，使用乌帕卡司特治疗的参与者中分别有 0.8% 和 2% 发生有症状性低钙血症——这些率低于之前其他静脉钙敏感受体激动剂研究报告的率。8 相比之下，尽管口服钙和活性维生素 D 类固醇的使用量更大，伊特卡肽（etelcalcetide）治疗导致 7% 的参与者出现明显的有症状性低钙血症。8 伊特卡肽即使在缺乏细胞外钙的情况下也表现出钙敏感受体（CaSR）激动剂活性，导致血清钙水平呈剂量依赖性降低。11 相比之下，乌帕卡司特以细胞外钙依赖的方式激活 CaSR，并且在低于生理钙水平时不表现出激动剂活性。11 由于乌帕卡司特的 79%–100% 在血液透析期间被清除，其剂量可以根据对患者血清钙水平的连续监测轻松调整，提供了比有效半衰期为 3–5 天的伊特卡肽更大的临床灵活性。13,18 与其他钙敏感受体激动剂试验报告的率之间的差异可能反映了人群、背景治疗、滴定、监测和事件判定的差异。

需要钙敏感受体激动剂之间的直接比较研究来确认低钙血症的差异。与安慰剂相比，乌帕卡司特降低了完整成纤维细胞生长因子 23（FGF23）浓度，与其他钙敏感受体激动剂观察到的效果一致。8,9,19,20 升高的 FGF23 水平与慢性肾脏病（CKD）个体心血管事件和全因死亡风险较高独立相关。21–24 在“评估西那卡塞盐酸盐治疗降低心血管事件”试验中，西那卡塞（cinacalcet）显著降低了血清 FGF23 浓度，且 FGF23 的降低与心力衰竭和心血管死亡率的降低相关。19 PATH-1 和 PATH-2 中观察到的探索性 FGF23 发现的临床意义仍不确定。

PATH-1 中 70% 的乌帕卡司特和 61% 的安慰剂参与者发生了不良事件（AE），PATH-2 中分别为 72% 和 59%。随机分组之间的严重治疗出现的不良事件（TEAE）和死亡率相似。无症状性低钙血症和剂量中断在乌帕卡司特中更为常见，而胃肠道 TEAE 在乌帕卡司特和安慰剂之间相似。间接跨试验报告表明，与安慰剂相比，西那卡塞和伊特卡肽被报告引起更多的恶心和呕吐。5,8 然而，PATH 研究中缺乏活性对照使得无法得出乌帕卡司特与其他钙敏感受体激动剂相对耐受性的结论。5,8,9 在临床前研究中，乌帕卡司特在剂量高达有效剂量约 300 倍的情况下并未延迟大鼠的胃排空，而西那卡塞则明显减慢了胃排空，这表明了一种可能的机制，导致乌帕卡司特观察到的胃肠道负担较低。11

我们的研究有几个局限性。干预期仅为 27 周，因此无法评估该时期之外的长期疗效和安全性。方案限制了背景治疗药物（例如补钙和活性维生素 D 类固醇），这在临床实践中并非常规做法。此外，试验评估的是生化结局，而不是住院、心血管事件或死亡率等临床结局。

总之，与安慰剂相比，乌帕卡司特显著降低了中度至重度继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者的完整甲状旁腺激素（iPTH）水平和完整 FGF23 水平。有症状性低钙血症很少见，胃肠道 TEAE 发生率与安慰剂相似，而无症状性低钙血症和剂量中断在乌帕卡司特中更为常见。需要进一步的研究来评估与乌帕卡司特相关的长期疗效、安全性和临床结局。