抗癫痫药物与直接口服抗凝剂之间的临床相互作用：一项关于治疗失败与知识空白的范围综述

《Therapeutic Drug Monitoring》：Clinical Interactions Between Antiseizure Medications and Direct Oral Anticoagulants: A Scoping Review on Therapeutic Failures and Knowledge Gaps

　　

目的：抗癫痫药物（ASMs）常与直接口服抗凝药（DOACs）联合处方。ASMs与DOACs之间的药代动力学（PK）相互作用可能导致抗凝药暴露量改变，从而增加血栓栓塞事件或出血的风险。本综述总结了ASMs与DOACs之间药物-药物相互作用的临床证据。

方法：按照PRISMA-ScR指南，在PubMed数据库（截至2025年11月）进行了系统文献检索。纳入所有报告至少一种ASM与DOAC联合使用的临床报告和观察性数据集。结果展示了ASM-DOAC组合、PK发现及报告的临床结局。

结果：共纳入30项研究。大多数报告涉及酶诱导型ASMs（卡马西平、苯巴比妥、异戊巴比妥和奥卡西平），这些药物持续与DOACs亚治疗性血浆浓度和严重临床失败相关。在多个案例中，加倍DOAC剂量并不能预防这些事件的发生。利伐沙班和阿哌沙班是被描述最多的DOACs，而艾多沙班的临床数据有限。非酶诱导型ASMs（如左乙拉西坦和丙戊酸）的证据有限。

结论：尽管酶诱导型ASMs损害了DOACs的疗效，但现有的临床证据碎片化且易受发表偏倚影响。涉及左乙拉西坦等非诱导型ASMs的相互作用表现出的变异性强调了临床复杂性可能超出理论PK预测。鉴于这些相互作用的不可预测性和经验性剂量调整失败，制定治疗药物监测的标准化方案以及前瞻性比较试验对于指导这一高危人群的个体化治疗至关重要。

引言

抗癫痫药物（ASMs）是癫痫患者的主要治疗手段，通常被认为是预防和癫痫发作复发所必需的。目前有超过30种ASMs，其作用机制异质，药代动力学（PK）特征各异。直接口服抗凝药（DOACs）用于各种临床情境，以治疗和预防血栓栓塞事件。癫痫是脑卒中的常见后果，患病率为3%-25%，取决于多种因素，包括卒中病因、病灶定位以及癫痫发作相对于急性缺血性事件的时间。当缺血性卒中由非瓣膜性心房颤动引起时，若发生癫痫，则需要ASMs和DOACs的联合用药。

在其他临床情境中，ASMs和DOACs的潜在联合用药也日益增多，如肿瘤相关癫痫中的静脉血栓栓塞以及脑静脉血栓形成（CVT）中发生的癫痫。在肿瘤相关癫痫患者中，如果由于肿瘤相关的潜在高凝状态以及手术或制动相关风险而发生静脉血栓栓塞，则可能需要与ASMs联用DOACs进行抗凝治疗。同样，对于CVT相关癫痫，可能需要ASMs和DOACs的联合给药。此外，当癫痫独立地与需要抗凝治疗的临床状况共存时，也可能需要给予DOACs。

这种联合用药的临床相关性因癫痫发作可能导致创伤性损伤而进一步增强，这对于接受抗凝治疗的患者尤其危险。这凸显了理解ASMs与DOACs之间潜在药理相互作用及其可能的临床后果的重要性。ASMs可能通过调节药物代谢酶和转运蛋白来影响DOACs的PK。虽然从理论上不能完全排除DOACs对ASM血浆浓度产生反向效应的可能性，但目前的临床证据并不支持DOACs对ASM疗效或安全性有任何实质性影响。因此，临床上相关的药物-药物相互作用（DDIs）主要涉及DOACs暴露量的改变，可能导致抗凝疗效降低并伴有血栓栓塞并发症，或相反地增加出血风险。这些相互作用的机制主要涉及细胞色素P450（CYP450）同功酶、P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白以及较小程度上尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶系统的调节。这些相互作用可能导致抗凝药暴露量降低或出血风险增加（见图1）。

图1. ASMs与DOACs之间药代动力学药物-药物相互作用的示意图。酶诱导型ASMs（红色标注）上调CYP酶和P-gp转运蛋白，导致DOACs血浆浓度降低和抗凝效果减弱，从而增加血栓栓塞风险。相反，酶抑制型ASMs（蓝色标注）可能因止血能力下降而增加DOACs暴露量和出血风险。ASMs，抗癫痫药物；DOACs，直接口服抗凝药；CYP3A4，细胞色素P450 3A4；P-gp，P-糖蛋白。

ASM药代动力学基础

ASMs的PK相互作用主要通过CYP450酶系统（特别是CYP3A4）和P-gp外排转运蛋白介导，这两者是药物暴露量变异性的关键决定因素。不同代际的ASMs相互作用潜力差异显著。第一代和第二代药物，如卡马西平（CBZ）、苯妥英（PHT）、苯巴比妥（PB）和异戊巴比妥（PRM），作为强效"广谱"诱导剂，持续降低联合使用的DOACs血浆浓度。相反，丙戊酸（VPA）主要作为酶抑制剂发挥作用，但其对P-gp的影响复杂。第二代和第三代ASMs通常表现出更有利的特征，但并非完全没有风险。奥卡西平（OXC）和双乙酰艾卡西平对CYP3A4具有剂量依赖性诱导作用，而托吡酯（TPM）在较高剂量时具有类似效应。其他药物如培兰帕纳（PER）和鲁非那胺具有弱诱导特性。左乙拉西坦（LEV）虽然通常被认为在CYP系统中代谢惰性，但有证据表明其在特定模型中可诱导P-gp，可能影响DOACs的转运。对于布立西坦（BRV）、森诺巴特（CNB）和拉考沙胺等新型药物，P-gp调节数据稀缺。因此，了解每种ASM独特的PK特征对于预测与DOACs联合使用时的临床后果至关重要。

DOACs药代动力学基础

与其前身维生素K拮抗剂（VKAs）相比，DOACs具有更可预测的PK特征和更宽的进行治疗窗。DOACs直接作用于特定的凝血靶点，分为直接凝血酶（IIa）抑制剂（包括达比加群、依替巴坦和阿加曲班，后者仅限于肠外给药）或因子Xa抑制剂（包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和倍替沙班，后者已于2020年撤市）。DOACs的PK主要受口服生物利用度、通过CYP450酶（主要为CYP3A4）或羧酸酯酶介导的水解代谢以及外排转运蛋白（如P-gp和乳腺癌耐药蛋白）的参与所决定。因此，患者特异性因素（包括年龄、肾功能和肝功能以及合并用药）对药物暴露量的变异性有实质性贡献。DOACs的抗凝效果严格依赖于浓度；暴露量增加会增加出血风险，而由于ASMs等药物的代谢诱导导致的暴露量降低可能导致治疗失败和血栓栓塞事件。尽管DOACs通常比VKAs具有更少的DDIs，但与调节P-gp或CYP3A4的药物的临床相关相互作用是主要的临床关注点。表1概述了目前临床实践中口服DOACs的主要PK特征。

表1. 口服DOACs的汇总药理学特征及ASM相互作用涉及的路径

| 药物 | 作用机制 | 生物利用度 | 半衰期 | 吸收和转运 | 代谢 | 排泄 | 临床适应症 | 批准年份 | 参考 |
|------|---------|-----------|--------|-----------|------|------|-----------|---------|------|
| 达比加群酯-Pradaxa | 直接凝血酶（IIa）抑制剂 | ~6.5%（以前药形式给药） | 12-17小时 | P-gp底物；需要酸性pH；食物延迟Cmax但不影响吸收程度 | 由CES水解为活性达比加群；不依赖CYP450 | 80%肾；20%粪/胆汁 | NVAF；VTE预防（骨科手术）；DVT/PE治疗 | EMA 2008年3月 | 33,35,41,42 |
| 利伐沙班-Xarelto | 直接因子Xa抑制剂 | 80%-100%（与食物同服） | 5-9小时（老年人可达13小时） | P-gp底物；BCRP底物；必须与食物同服（15/20 mg剂量） | CYP3A4/3A5（~32%），CYP2J2；水解 | 33%肾（未改变）；66%肝/胆汁代谢物 | NVAF；VTE预防；DVT/PE治疗；CAD/PAD（低剂量） | EMA 2008-FDA 2011 | 34,41,43 |
| 阿哌沙班-Eliquis | 直接因子Xa抑制剂 | ~50% | 8-15小时 | P-gp底物；BCRP底物；食物对吸收影响不大 | CYP3A4/3A5（~25%），SULT1A1 | 27%肾；73%粪/胆汁（包括肠道排泄） | NVAF；VTE预防；DVT/PE治疗 | EMA 2011-FDA 2012 | 30,36,41 |
| 艾多沙班-Lixiana | 直接因子Xa抑制剂 | ~62% | 9-14小时 | P-gp底物；食物对吸收影响极小 | CYP3A4极少（<10%）；主要水解并以未改变形式排泄 | 50%肾；50%粪/胆汁 | NVAF；DVT/PE治疗（初始肠外治疗后） | EMA 2015-FDA 2015 | 37,40 |

该表突出了与抗癫痫药物相互作用可能涉及的转运和代谢路径（P-gp和CYP）。

BCRP，乳腺癌耐药蛋白；CAD/PAD，冠状动脉疾病/外周动脉疾病；CES，羧酸酯酶；CYP，细胞色素P450；DVT，深静脉血栓；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品监督管理局；FXa，因子Xa；NVAF，非瓣膜性心房颤动；PE，肺栓塞；P-gp，P-糖蛋白；SULT1A1，磺基转移酶1A1；VTE，静脉血栓栓塞。

临床证据与知识空白

尽管这些相互作用具有潜在的临床影响，但全面的临床证据有限。2021年，欧洲心脏病学会发布了DOACs在房颤患者中管理的实用指南，并在2024年进行了更新，建议避免将CBZ、PB、PHT和丙戊酸与DOACs联合使用，同时提醒注意LEV、OXC和TPM，并考虑肾功能、年龄和合并症。然而，这些建议主要基于PK考虑，临床数据有限且主要来源于病例报告和小样本观察性数据集。尽管已发表零星描述临床相关DDIs的病例，但ASMs与DOACs之间的总体相互作用尚不清楚。鉴于缺乏大型随机对照试验且高质量观察性数据集数量有限，采用范围综述方法系统梳理现有临床证据、明确报告的相互作用在PK特征改变（如DOACs血浆浓度变化）和临床结局（如血栓栓塞事件或出血并发症）中的范围和性质、识别知识空白并指导未来研究方向是恰当的。

尽管临床病例报告为ASMs-DOACs联合用药的风险提供了初步见解，但PK和药效学数据的深度整合对于理解潜在机制至关重要。定量研究已证实ASMs可实质性改变DOACs血浆暴露量，特别是通过酶诱导和外排转运蛋白调节等机制影响曲线下面积（AUC）和Cmax等参数。本综述旨在通过综合分析结合稳健PK数据验证临床观察，弥合轶事性临床证据与药理学建模之间的差距。

方法

研究设计

本范围综述旨在梳理该主题现有的临床证据。综述按照系统综述和荟萃分析扩展范围综述的优先报告事项（PRISMA-ScR）指南进行。使用PubMed数据库（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov；访问日期：2025年11月）检索2012年1月至2025年11月发表的文章。起始日期与DOACs广泛临床引入和监管批准相一致。

纳入标准和检索策略

纳入公开发表的病例报告、病例系列和观察性数据集（前瞻性和回顾性），其报告了适合成人和儿科人群中ASM-DOAC相互作用的个体或累积临床数据。为确保证据的临床相关性，排除了体外和动物研究以及综述文章（但后者被筛选用于二次参考文献）。此外，仅基于大规模药物警戒数据库分析（如不成比例分析）的研究、缺乏原始临床病例数据的编者来信以及没有直接临床观察的纯数学PK建模研究被排除在最终综合分析之外。纯描述性药物警戒报告仅在提供与相互作用相关的特定临床风险信号或调整后统计指标时纳入。由于实际限制，非英文出版物被排除。

纳入考虑的ASMs包括：BRV、CBZ、CNB、双乙酰艾卡西平、乙琥胺、氨苯磺酰脲、加巴喷丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、LEV、OXC、PER、PHT、PB、普瑞巴林、PRM、瑞替加滨、鲁非那胺、噻加宾、TPM、斯梯彭醇、VPA、氨己烯酸和氯磺丙二胺。虽然肠外药物（如阿加曲班）和已停产化合物（如倍替沙班）被纳入初始检索词以确保全面性，但最终临床分析严格限定于目前临床可用的口服DOACs，具体为阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班。检索词的完整列表见补充数字内容（见附录表S1，https://links.lww.com/TDM/B18）。

研究筛选与数据记录

检索到的参考文献被导出至文献管理软件（Mendeley）进行去重。剩余记录由两名研究人员（C.C.和A.C.）独立筛选，首先基于标题和摘要进行初步选择。全文文章由同两名研究人员独立评估以确保满足纳入标准。使用标准化表格记录研究特征，包括：ASM-DOAC组合、PK发现和报告的临床结局。分歧通过与第三位高级审阅者（FB或LL）协商解决。所选文章中引用的参考文献被审查相关内容和额外潜在研究。研究识别、筛选、合格性评估和纳入的过程总结在PRISMA-ScR流程图中（图2）。

图2. 文献检索和研究筛选过程的PRISMA-ScR流程图。该图展示了调查临床ASM-DOAC相互作用的系统的识别、筛选和纳入研究过程。

ASM，抗癫痫药物；DOAC，直接口服抗凝药。

## 结果

表2汇总了纳入本范围综述的30项研究的详细患者特征、具体的ASM-DOAC组合及经实验室确认的药代动力学（PK）发现。通过数据库检索共识别出309条记录。经标题和摘要筛选79篇文章后，排除了38篇（11篇综述文章、22条与DOAC-ASM相互作用或临床数据无关的记录、3篇非英文出版物及2项体外/物理化学研究）。剩余41篇全文文献进行适宜性评估后，另排除了11条记录（4篇通信/评论、2项药物警戒研究和5项PK建模研究）。最终，30项报告原始临床病例或病例系列的研究纳入本范围综述。其中20项为单个病例报告，1项归类为病例系列，其余9项为观察性数据集或临床PK评估（图2）。大多数研究描述了酶诱导性ASM，包括卡马西平（CBZ）、苯妥英钠（PHT）、苯巴比妥（PB）、乙琥胺（PRM）和奥卡西平（OXC）。利伐沙班是最常被描述的DOAC（n=15），其次为阿哌沙班（n=10）和达比加群（n=5）。艾多沙班的临床相互作用数据仅限于3项研究中的4个相互作用点，而阿加曲班或贝替沙班未识别到符合条件的报告。53,54

**表2. ASM与DOAC相互作用临床研究总结**

| 参考文献 | 研究类型 | 人群/样本量 | 涉及ASM | 涉及DOAC | 背景 | 临床结局 | 管理措施 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 48 | 嵌套病例对照研究 | 89,284名房颤和VTE患者 | PHT、CBZ、VPA、LEV | 达比加群、利伐沙班、阿哌沙班 | 大规模评估DOAC-ASM联合治疗期间卒中及出血风险 | DOAC+酶诱导性ASM增加卒中/SE风险（校正OR 2.13） | 需临床谨慎并考虑使用非诱导性ASM |
| 55 | 回顾性药物警戒（FAERS/JADER） | 总数未明确 | 第一代ASM（PHT、CBZ、PB）vs LEV | 达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班 | 评估DOAC-ASM合用相关的血栓栓塞事件 | 第一代ASM大幅增加血栓栓塞事件报告 | 艾多沙班似与其他DOAC相比更少关联于报告增加 |
| 28 | 回顾性观察性/试点研究 | 31名患者，46例DOAC血浆浓度 | EI-ASM；NI-ASM；LEV | 阿哌沙班、达比加群、利伐沙班、艾多沙班 | 评估ASM-DOAC组合与DOAC血浆浓度（PC）等级（I-IV级）的关联 | EI-ASM与较低DOAC浓度（I级）显著相关。利伐沙班受影响最大 | 研究支持进行治疗药物监测；艾多沙班维持治疗水平的概率最高（II-III级） |
| 56 | 回顾性药物警戒研究 | FAERS数据库报告 | LEV | 阿哌沙班、达比加群、艾多沙班、利伐沙班 | 评估LEV与DOAC合用期间缺血性卒中信号 | 强相互作用信号：LEV+DOAC的adjROR为3.57（与CBZ等传统诱导剂相似，adjROR为8.47） | 尽管LEV具有非诱导特征，联合开具LEV与DOAC时仍建议谨慎 |
| 53 | 前瞻性PK研究（健康志愿者） | 36名志愿者 | CBZ、GAB、PRG | 艾多沙班；微剂量FXa抑制剂 | 评估PK相互作用。CBZ使艾多沙班AUC降低52%，Cmax降低53% | CBZ合用DOAC时暴露量显著降低；GAB和PRG无影响 | 联合CBZ给药时可能需调整剂量以维持疗效 |
| 57 | 回顾性观察性数据集 | 21名患者（房颤、VTE）；平均年龄75岁 | LEV | 达比加群、阿哌沙班、利伐沙班 | 评估LEV对临床队列中DOAC谷值水平的影响 | LEV未显著降低DOAC血浆水平（均值谷值：阿哌沙班139 ng/mL） | 1388天随访期内无血栓栓塞事件；LEV在该队列中被认为安全 |
| 10 | 回顾性观察性数据集 | 203名患者；平均年龄78岁 | LEV；EI-ASM | 阿哌沙班、利伐沙班 | 比较LEV、EI-ASM及无ASM组之间的DOAC峰值浓度（Cmax） | EI-ASM显著降低Cmax（低于参考范围38.4%）；LEV未影响DOAC变异性或Cmax | LEV被认为是一种安全的替代选择；EI-ASM确认显著降低DOAC疗效 |
| 44 | 药物警戒研究（FAERS） | 报告事件的患者 | 多种ASM（包括CBZ、PHT、VPA、LEV） | FXa抑制剂 | 通过加权综合评分评估血栓栓塞事件风险（2011年第3季度–2024年第1季度） | LEV和VPA与利伐沙班和阿哌沙班联合使用增加风险相关（ROR 2.29和2.09） | LEV或VPA与FXa抑制剂联合使用需加强临床监测 |
| 45 | 回顾性队列研究 | 1,843名患者（DOAC+ASM） | CYP3A4/P-gp诱导剂 | 阿哌沙班、达比加群、利伐沙班 | 评估真实世界人群卒中、全身性栓塞和出血风险 | 诱导与卒中/VTE的显著增加无关，但与总死亡率升高有关 | 凸显了管理服用多种高风险药物的衰弱患者的复杂性 |
| 58 | 病例报告 | 53岁男性；骨科术后 | CBZ 600 mg BID | 利伐沙班10 mg/d | 从预防性达肝素转换为利伐沙班。CBZ是强效CYP3A4/P-gp诱导剂，显著降低利伐沙班水平 | 转换为利伐沙班后1天发生复发性肺栓塞 | 停用利伐沙班；改用LMWH，后转为VKA |
| 59 | 病例报告 | 88岁女性；房颤、肾功能不全、多药联用 | VPA 1,600 mg/d | 利伐沙班15 mg/d | 衰弱老年患者，肾功能受损，竞争性蛋白结合/抑制风险高 | 无出血；持续抗凝效果；抗Xa活性升高（给药后28小时）；PT/aPTT延长 | 停用利伐沙班；患者未立即转换为其他抗凝药进行监测 |
| 60 | 病例报告 | 68岁男性；新诊断房颤 | OXC（剂量未明确） | 利伐沙班20 mg/d | OXC作为CYP3A4/P-gp诱导剂，可能降低利伐沙班血浆浓度 | 治疗6周后形成左心耳血栓 | 转换为VKA（目标INR 2–3）；6周后确认血栓溶解 |
| 61 | 病例报告 | 45岁男性；心力衰竭、癫痫、心尖血栓 | PHT 100 mg TID | 达比加群150 mg BID | PHT是强效P-gp诱导剂。服用PHT的患者达比加群水平可显著降低，增加卒中风险 | 血栓栓塞失败高风险（抗凝不足） | 联系初级保健医师（PCP）重新评估治疗，从达比加群转换为替代药物 |
| 62 | 病例报告 | 48岁女性 | PHT 300 mg/d | 利伐沙班15 mg/d | 强效CYP3A4及P-gp诱导。给药后3小时抗因子Xa峰值水平仅70 ng/mL（参考值：100–300 ng/mL） | 通过TDM确认抗凝不足 | 即时随访中未见记录治疗转换 |
| 63 | 病例报告 | 84岁男性；心力衰竭、2型糖尿病、肾功能不全 | CBZ 200 mg TID + VPA 250 mg TID | 阿哌沙班5 mg BID | 复杂多药联用。CBZ/VPA组合可能通过CYP3A4/P-gp改变阿哌沙班代谢 | 观察期间无血栓栓塞事件 | 华法林（INR不足）→阿哌沙班；随后停用CBZ |
| 64 | 病例报告 | 70岁男性（100 kg） | PHT 300 mg/d | 达比加群150 mg BID | PHT的强效P-gp诱导降低达比加群暴露量，显著增加卒中风险 | 抗凝效果降低；栓塞性卒中高风险 | 因抗凝不足而考虑治疗调整 |
| 65 | 病例报告 | 55岁男性；脊髓灰质炎后偏瘫、结构性癫痫 | CBZ 900 mg/d | 利伐沙班20 mg/d | CBZ的强效CYP3A4/P-gp诱导导致利伐沙班浓度不足 | 利伐沙班治疗期间反复发生静脉血栓 | 停用利伐沙班；改用LMWH，后转为苯茚二酮 |
| 66 | 病例报告 | 77岁女性；房颤、2型糖尿病、乳腺癌 | CBZ（剂量未明确） | 利伐沙班（剂量未明确） | 多发性双侧肺栓塞。CBZ诱导代谢降低了利伐沙班疗效 | 反复发生双侧肺栓塞 | 停用利伐沙班；改为终身LMWH |
| 67 | 病例报告 | 82岁男性 | PB 100 mg/d | 利伐沙班15 mg/d → 阿哌沙班5 mg BID | PB（强效诱导剂）使利伐沙班水平降至10 ng/mL（第5百分位） | 抗凝不足；剂量调整后血栓栓塞风险得到缓解 | 浓度指导下的阿哌沙班剂量调整（增至5 mg BID）达到治疗水平 |
| 68 | 病例报告 | 77岁女性；房颤、特发性震颤 | PB（长期低剂量） | 达比加群150 mg BID；阿哌沙班5 mg BID | PB诱导的P-gp/CYP活性使阿哌沙班谷值降至39 ng/mL | 通过TDM确认DOAC水平不足 | 依诺肝素桥接；PB减量；停用PB后阿哌沙班水平恢复正常 |
| 69 | 病例报告 | 88岁男性；高血压危象、NVA房颤 | CBZ | 阿哌沙班5 mg BID → 艾多沙班60 mg QD | CBZ诱导使阿哌沙班峰值降至29–84 ng/mL，谷值无法检出 | 阿哌沙班期间发生TIA | 转换为艾多沙班+CBZ；达到治疗水平（峰值159–235 ng/mL） |
| 18 | 病例报告 | 30岁男性；难治性局灶性癫痫、血栓形成倾向 | VPA 2,000 mg/d；LTG 200 mg/d | 利伐沙班15–20 mg/d | 怀疑VPA与利伐沙班之间存在DDI与依从性差 | 反复发生DVT和PE | VPA减量并转换为氨己烯酸；利伐沙班水平稳定 |
| 70 | 病例报告 | 69岁男性；房颤、局灶性癫痫 | LEV 1,500 mg BID | 利伐沙班20 mg/d | 评估潜在的P-gp介导相互作用。引入LEV使利伐沙班峰值降低46%，谷值降至0 μg/L | LEV与利伐沙班合用期间发生TIA | LEV减量并转换为拉考沙胺；利伐沙班水平随后恢复正常 |
| 71 | 病例报告 | 75岁男性；房颤、2型糖尿病、心力衰竭 | CBZ 400 mg/d | 阿哌沙班5 mg BID | CBZ对CYP3A4/P-gp的强效诱导。谷值降低38%，峰值降低58% | 通过TDM确认暴露量不足 | 阿哌沙班增至10 mg BID（无效）；随后替换CBZ |
| 72 | 病例报告 | 28岁男性；肥胖（BMI 50.7）、脑室管膜炎 | OXC 600 mg BID | 利伐沙班20 mg/d | 多种合并症患者。OXC诱导和肥胖均导致DOAC水平降低 | 双侧肺栓塞；利伐沙班谷值<10 ng | 停用利伐沙班；改为肝素，后转为华法林 |
| 73 | 病例系列 | 2名患者（39岁女性；71岁女性） | CBZ 1,700 mg/d；LTG | 阿哌沙班10 mg BID | 涉及CBZ诱导和胺碘酮（抑制剂）的复杂相互作用。DOAC水平高度不可预测 | 高剂量阿哌沙班仍抗凝不足；存在血栓栓塞风险 | 在TDM指导下进行剂量调整（最高达7.5 mg BID）以达到治疗水平 |
| 74 | 病例报告 | 70岁男性 | PRM（高剂量） | 达比加群150 mg BID | PRM是强效诱导剂。患者此前华法林控制稳定，后转换为达比加群 | 转氨酶一过性升高（>5×ULN）及抗凝不足 | 停用达比加群；转氨酶恢复正常；患者回归华法林治疗 |
| 54 | 病例报告 | 54岁男性；房颤、肥胖（BMI 41）、癫痫 | LEV 500 mg BID | 达比加群150 mg BID | 患者肝硬化（Child-Pugh B7）。评估LEV对达比加群水平的影响 | 谷值在正常范围内；32个月内无栓塞或出血事件 | 患者临床稳定；LEV剂量未变；BMI改善 |
| 75 | 病例报告 | 65岁男性；帕金森病 | PRM 250 mg BID | 阿哌沙班 | 管理PRM-阿哌沙班相互作用。PRM（诱导剂）通过CYP3A4/P-gp降低阿哌沙班 | 无复发性DVT或出血的临床相互作用管理 | PRM快速减量停用；PRM停用14天后切换为阿哌沙班 |
| 76 | 病例报告 | 61岁男性；缺氧性脑损伤 | CBZ | 艾多沙班60 mg QD | 在TDM指导下进行个体化治疗。CBZ剂量：4.8 mg/L。艾多沙班峰值：67.98 ng/mL；谷值：19 ng/mL | 抗凝不足但得到管理 | 根据实验室测量进行个体化治疗；在TDM下艾多沙班被认为是安全的 |

本表汇总了20份病例报告、1份病例系列及9项观察性或药代动力学（PK）评估，描述了ASM对DOAC暴露量和临床结局的影响。研究按发表时间的先后顺序呈现，以反映临床证据的演变及新型DOAC报告逐步增加的趋势。

涉及的ASM：卡马西平（CBZ）、苯妥英钠（PHT）、苯巴比妥（PB）、乙琥胺（PRM）、奥卡西平（OXC）、丙戊酸（VPA）、左乙拉西坦（LEV）、加巴喷丁（GAB）和拉考沙胺（LCM）。

adjROR，校正报告比值比；adj OR，校正比值比；AF，心房颤动；AUC，曲线下面积；Cmax，最大血浆浓度；DOAC，直接口服抗凝药；DVT，深静脉血栓；EI-ASM，酶诱导性抗癫痫药物；FAERS，美国食品药品监督管理局不良事件报告系统；JADER，日本药物不良事件报告数据库；LFT，肝功能检查；NI-ASM，非诱导性抗癫痫药物；PE，肺栓塞；PK/PD，药代动力学/药效动力学；TDM，治疗药物监测；TIA，短暂性脑缺血发作；ULN，正常值上限；VTE，静脉血栓栓塞症。

### 药代动力学发现

纳入研究的主要PK信号显示，当DOAC与酶诱导性ASM合用时，DOAC暴露量显著降低。在使用强效诱导剂（CBZ、PHT和PB）治疗的患者中，一致记录了DOAC血浆谷值水平的显著降低，通常低于治疗范围或达到无法检出的水平。58,61,64,69 具体而言，对于利伐沙班和阿哌沙班，多项报告指出引入诱导性ASM后抗Xa活性迅速下降。58,65,69 同样地，达比加群浓度也受P-gp诱导的显著影响。61,64,74 相比之下，涉及非酶诱导性ASM（如LEV或VPA）的相互作用呈现出更多异质性。虽然传统上被认为"中性"，但选择性病例报告了DOAC暴露量的意外降低，提示即使在没有CYP诱导的情况下，P-gp介导的转运也可能受到影响。10,18,70,75

### 临床结局：血栓栓塞失败与出血

ASM-DOAC相互作用的临床表现主要以治疗失败为特征。在DOAC治疗原本稳定的患者中，记录到了血栓栓塞事件，包括复发性DVT、大面积肺栓塞和缺血性卒中。56,65,66,75 该风险不仅限于强效诱导剂；正如Abou Kaoud等人56所指出的，LEV的使用在药物警戒报告中同样与卒中风险的显著增加相关，这一发现得到了Paciullo等人70的临床PK数据的支持。纳入研究几乎完全聚焦于血栓栓塞失败。56,58,65,70,73 尽管存在关于潜在酶抑制的理论前提（如VPA可能引起的），但在纳入的临床报告中未记录到重大出血事件或影响ASM疗效（如癫痫复发）的相互作用。

### 证据与差距图谱

生成了证据与差距图谱以提供全面的综合概述（图3）。主要的临床证据簇，由高风险（红色）气泡表示，集中在强效酶诱导剂与阿哌沙班、达比加群和利伐沙班合用的区域。这些区域对应于血栓栓塞失败案例记录最多的领域，其中强效诱导一致导致药物暴露量不足。61,64,71

**图3.**

DOAC与ASM之间临床相互作用的证据与差距图谱。矩阵根据诱导潜力将特定DOAC与ASM类别交叉分类。气泡大小与从30项临床研究的系统性范围综述中提取的已识别临床相互作用点数量（n）成正比。颜色编码代表主要的临床风险特征：红色（高临床风险/血栓栓塞失败）、橙色（中等临床风险/需谨慎）、绿色（临床结局异质性）、蓝色（PK稳定性/有利特征）和灰色（知识空白/未识别到临床数据）。为确保普遍无障碍访问，颜色选用自色盲友好型调色板。

ASM，抗癫痫药物；DOAC，直接口服抗凝药；CBZ，卡马西平；PHT，苯妥英；PB，苯巴比妥；PRM，苯二氮丙酮；OXC，奥卡西平；TPM，托吡酯；ESL，艾司卡bazepine；LEV，左乙拉西坦；VPA，丙戊酸。对于利伐沙班与弱诱导剂的联用以及艾多沙班与强诱导剂的联用（n=3），观察到中等临床风险（橙色气泡）。53,72 利伐沙班和阿哌沙班与非诱导剂相互作用的特征是异质性结局（绿色气泡），即临床结局具有变异性。63,70 艾多沙班和达比加群与非诱导剂配对时，识别出药代动力学稳定性（蓝色气泡）。57,75 艾多沙班、阿哌沙班和达比加群与弱诱导剂的知识空白（灰色气泡）仍然存在。

讨论、差距分析与展望

证据总结与临床意义

DOAC与ASM的联合用药代表着相当大的临床挑战。回顾证实，最关键的相互作用发生在强效酶诱导型ASM（CBZ、PHT、PB、PRM和OXC）中，CYP3A4和P-gp的大量诱导导致DOAC水平迅速下降和"真实世界"中的治疗失败。这些证据主要基于轶事报告和小样本观察性数据集。44,58,64,69,75

一个关键发现是经验性DOAC剂量递增的明显无效。将阿哌沙班剂量加倍（最高至10 mg BID）未能预防接受CBZ治疗患者的血栓栓塞事件，这表明简单的剂量调整无法克服诱导的幅度。49,50,59,71,73 此外，抗凝作用的可预测性在很大程度上受到DOAC特定药代动力学特征的影响，近期的药理学更新已对此进行了广泛映射。50 因此，改用非诱导型ASM或替代抗凝药（如华法林或低分子量肝素，即LMWH）是主要的安全策略。虽然艾多沙班等较新药物的数据正在出现，并提示可能具有更稳定的特征，但与利伐沙班和阿哌沙班失败的大量文献记录相比，这些资料仍然有限。53,55,57

几乎没有报告出血事件。55 尽管理论模型表明VPA等抑制剂可能增加DOAC暴露，但临床现实却严重偏向于抗凝不足。18,19 这可能反映了发表偏倚，即戏剧性的失败（中风）比可能归因于年龄或合并症的出血事件更有可能被报告。60,62,66

ASM悖论：左乙拉西坦和丙戊酸

本次回顾的一个重要发现是关于非酶诱导型ASM的矛盾证据。尽管LEV和VPA传统上被认为是安全的，但对临床病例和大型数据集的分析表明，可能会出现意外的相互作用。18,28,70 确切机制尚不清楚；假设有LEV可能独立于CYP系统调节P-gp，或者患者特异性因素（如肾功能和年龄）可能会加剧轻微的相互作用。56,70 然而，某些数据集表明LEV在特定队列中具有更中性的特征。10

血浆蛋白结合位移是一个重要但被忽视的药理学变量，可能解释了VPA相互作用的不可预测性。VPA与血浆白蛋白高度结合（约90%），而几种DOAC表现出高或可变的高蛋白结合特征（例如，利伐沙班约95%蛋白结合）。联合用药时，VPA可以从白蛋白结合位点置换DOAC，导致游离的、具有药理活性的抗凝药游离分数短暂且显著地增加。关键在于，标准的商业化治疗药物监测（TDM）检测方法通常测量"总"血浆浓度而非"游离"分数。因此，患者可能因为游离DOAC水平升高而经历增加的出血风险，即使常规TDM报告"正常"或稳定的总药物浓度也是如此。这个盲点凸显了风险分层中的一个重大差距，因为只有少数研究系统地监测了该人群的DOAC游离浓度。63,74,77

知识空白与方法学局限

分析揭示了若干主要差距，确定了临床证据不充分的关键领域。主要关注点是筛选过程中观察到的选择性报告和发表偏倚；文献严重偏向于导致临床事件的"阳性"病例（如血栓形成）。12,13,65,66 因此，关于安全联合用药且无并发症的患者的数据严重缺乏，这造成了高估某些组合危险性的风险，同时使其他组合缺乏研究。63 此外，存在明显的"反向相互作用"差距：回顾未发现任何系统评估DOAC对ASM药代动力学或疗效影响的研究。尽管DOAC传统上并非已知的强效酶调节剂，但数据的缺失代表了临床安全性的盲点。12,13 最后，关于较新药物的"证据真空"仍然存在；缺乏关于BRV、PER或CNB等新型ASM以及艾多沙班等最新DOAC在特定临床场景中的临床病例数据。24,28,53 这些差距强调当前指南往往基于药代动力学理论而非真实世界临床数据。10,49,78

目前，在治疗药物监测（TDM）并未普遍适用于标准临床实践的情况下，基于数字和互联网的DDI平台（如利物浦药物相互作用组、Medscape或Lexicomp）作为临床风险分层不可或缺的一线资源。这些平台提供即时的药代动力学不相容筛查，提醒临床医生潜在的CYP3A4或P-gp调节。然而，一个主要的临床局限性仍然存在：尽管这些数字工具擅长类别级别的风险信号传递，但它们缺乏整合患者特异性变量（如遗传多态性和实时器官功能）的精细能力，也无法提供经验证的定量滴定指导。因此，尽管基于互联网的平台在缺乏TDM时对于预防性风险规避至关重要，但它们无法取代主动TDM提供的个性化安全保障。

尽管本回顾采用了系统方法，但仍需承认若干局限性。大多数纳入证据由病例报告和小样本病例系列组成，其外推性固有地受到限制。61,64 识别出的相对少量的临床病例（n=30）不应被解读为检索策略的失败，而应被视为临床"发现"，确认即使是在DOAC引入20年后，高质量前瞻性研究仍然缺乏。DOAC血浆水平报告存在实质性异质性；提供精确TDM数据的研究与仅依赖临床结局的研究之间的不一致使正式荟萃分析无法进行。检索仅限于PubMed和英文出版物。尽管PubMed是临床医学的主要来源，但索引在其他数据库或以其他语言发表的一些相关报告可能已被遗漏。51,52

然而，对更广泛研究的事后评估48,49确认，尽管DOAC相互作用的文献总量庞大，但专门记录ASM-DOAC联合用药的临床报告极为有限，验证了本范围综述的特定性和重点。

TDM的作用

鉴于高度的个体间变异性和潜在灾难性治疗失败（如缺血性中风）的可能性，TDM已成为管理ASM-DOAC联合用药的关键策略。与其预先回避临床必需的药物组合，不如考虑由血浆谷浓度指导的个体化剂量调整，以确保抗凝暴露处于已建立的治疗窗口内。54,67,69 然而，正如范围综述所强调的，该特定场景下的TDM标准化方案仍然缺乏。当前证据尚未定义最佳采血时间、引入ASM后监测频率或用于剂量递增的经验证"行动阈值"。73

尽管对于接受ASM-DOAC治疗的患者而言TDM具有明确的临床合理性，但其常规实施却十分复杂。从分析角度来看，已确立DOAC可以通过通用检测方法准确可靠地定量，如紫外-可见高压液相色谱法和串联质谱液相色谱法，该领域若干研究已对此进行了记录。然而，将这种分析精度转化为日常临床实践存在重大挑战。79–82

一个主要障碍是历史性的临床惯性；DOAC长期以来被作为固定剂量的"一刀切"抗凝药引入并推广，消除了常规实验室监测的需要，固化了深深扎根的处方模式。重大的后勤和经济障碍仍然存在。与华法林使用的普遍可用且低成本的国际标准化比值（INR）不同，特定功能检测（如针对每种DOAC校准的显色抗Xa试验或稀释凝血酶时间）以及复杂的基于质谱的方法需要专门的实验室基础设施和高水平训练的人员。48,83 因此，除主要学术医疗中心外，这些检测很少能提供24/7服务。这种有限的可及性导致周转时间延长，无法在急性临床紧急情况（如缺血性突破或重大出血事件）中提供及时且可操作的数据，此时需要立即进行床旁决策。

这些分析方法常规应用有限的问题因缺乏临床需求而加剧。多年来，DOAC一直以"无需监测"的模式推广，导致许多临床医生认为即使在复杂场景中TDM也是不必要的。关键的是，由于缺乏全球验证的、与结局相关的、针对特定人群（如与ASM联合用药者）的DOAC"治疗窗口"，这进一步抑制了TDM的使用。没有明确标准化的行动阈值来指导剂量调整，临床医生对申请特殊检测感到犹豫，因为单独一个数值浓度值并不总能轻易地转化为安全、经验证的治疗策略。未来研究应优先考虑标准化的TDM方案以个性化治疗，并将DDI从禁忌转变为可管理的临床场景。46,68

结论

本范围综述证实，强效酶诱导型ASM显著损害DOAC疗效，导致已记录的治疗失败和严重血栓栓塞事件。分析突出了关于新型药物（如艾多沙班）的关键"证据真空"以及DOAC对ASM药代动力学的潜在相互影响。LEL等假定为"中性"的ASM偶尔观察到的意外相互作用表明，传统的药代动力学预测往往不足以保证复杂患者的临床安全。尽管经典诱导剂相关的风险已有充分记录，但关于非诱导型ASM的长期安全性的重大知识空白仍然存在，剂量调整的最佳管理也尚未明确。因此，TDM必须从偶尔使用的研究工具转变为高风险人群的标准临床策略。为应对这些不确定性，我院已启动了一项前瞻性对照试验监测计划，以系统评估接受ASM联合治疗患者的DOAC血浆浓度和临床结局。此类举措对于弥合现有证据差距并为临床实践提供稳健的证据指导至关重要。