脂肪素通过Notch3/RBP-Jκ/VDAC3信号通路诱导铁死亡导致棕色脂肪组织功能障碍和肥胖

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Asprosin drives obesity by inducing ferroptosis and dysfunction of brown adipocytes mediated by Notch3/RBP-Jκ/VDAC3 axis

　　**摘要****背景**肥胖的发病机制复杂，棕色脂肪组织（BAT）功能障碍日益被认为是关键贡献因素。脂肪因子脂肪素（asprosin, ASP）在肥胖中的作用及其潜在机制尚需进一步阐明。本研究旨在探讨脂肪来源的ASP对全身代谢和BAT功能的具体影响，并阐明涉及铁死亡的潜在分子机制。**方法**我们构建了脂肪组织特异性ASP缺陷（ASP?/?）小鼠，并通过生化检测、组织学分析和分子谱学手段评估糖脂代谢、BAT产热功能、铁死亡标志物及下游信号分子。**结果**ASP?/?显著改善了小鼠的全身糖脂代谢。这种有益效应与BAT功能增强以及棕色脂肪细胞中铁死亡的显著抑制有关。在机制层面，ASP直接与Notch3结合，阻碍Notch3胞内结构域（NICD）的蛋白水解裂解及其随后的核转位。这种相互作用抑制了NICD/RBP-Jκ转录复合物的形成，最终导致下游靶基因电压依赖性阴离子通道3（VDAC3）的转录下调。**结论**本研究结果表明白，ASP通过抑制Notch3/RBP-Jκ/VDAC3信号通路诱导铁死亡，进而引发BAT功能障碍和肥胖。本研究揭示了肥胖发病机制的新见解，并提示靶向ASP可能是治疗代谢紊乱的一种有前景的策略。**临床试验编号**不适用。