DGAT2抑制减轻肌膜蛋白病小鼠病理性脂肪浸润并改善步态功能

《Lipids in Health and Disease》：Skeletal muscle-targeted Dgat2 knockdown improves systemic energy metabolism and ambulatory function in mice with dysferlin deficiency

　　

摘要

背景

肢带型肌营养不良（LGMD）是一种人类遗传性疾病，由存在于多种细胞类型中的膜结合蛋白—肌膜蛋白（dysferlin）缺陷所致。LGMD的特征是受累肌肉中脂质明显沉积，最终导致脂肪细胞在肌纤维间浸润。我们此前已报道，在肌膜蛋白缺陷小鼠中，肌肉脂质组发生显著变化，尤其是甘油三酯水平升高，同时编码将二酰甘油与脂酰辅酶A缩合生成甘油三酯的蛋白质的基因表达也相应增加。本研究旨在探讨骨骼肌中DGAT2抑制对肌膜蛋白病相关的肌肉萎缩和病理进展的影响。

方法

在10月龄（即肌纤维脂肪浸润发生之前）的雄性BLA/J小鼠中，通过骨骼肌靶向腺相关病毒递送针对的短发夹RNA（AAV-shRNA-）来抑制。AAV给药后16–21周进行全身代谢测量和功能步态评估，AAV给药后23–26周评估骨骼肌代谢、肌肉原位收缩功能和肌肉组织病理学。

结果

在BLA/J小鼠中给予AAV-shRNA-后，体重、全身脂肪量及骨骼肌内脂肪细胞浸润程度均轻微下降。间接量热法分析代谢效率发现，接受AAV-shRNA-治疗的BLA/J小鼠夜间能量消耗增加，白天活动量减少。功能评估显示，肌肉中的抑制改善了BLA/J小鼠的平衡、协调和站立能力。尽管抑制肌肉脂肪细胞形成改善了部分代谢参数，但AAV-shRNA-给药并未改变骨骼肌原位收缩力生成、肌肉脂肪酸代谢或BaCl?诱导损伤后的再生情况。

结论

DGAT2是肌膜蛋白病中病理性脂肪细胞浸润和步态功能的决定因素，从而扩展了连接脂质代谢、肌肉组成和功能衰退的机制框架。需要进一步研究以理解支撑这一关系的机制基础。