血清视黄醇水平与淋巴管肌瘤病肺功能及疾病进展的关系

《Respiratory Research》：Vitamin A levels are associated with a decrease in lymphangioleiomyomatosis progression and MITF-mediated cell growth

　　**摘要****背景**淋巴管肌瘤病（LAM）是一种转移性囊性肺病，其特征是由细胞异质性结节衬覆的囊肿。这些结节含有具有黑色素体特征的平滑肌样LAM细胞（例如Pmel17），以及结节性硬化症复合物（TSC）基因 *TSC1* 和/或 *TSC2* 的突变。TSC功能的丧失会导致雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的过度激活，而mTOR抑制剂西罗莫司被用于减缓疾病进展。参与黑色素体结构的蛋白质受小眼畸形相关转录因子（MITF）调控。由于维生素A在肺发育中起关键作用，其缺乏会导致肺破坏，且MITF受维生素A代谢物的调控，我们假设维生素A会影响LAM疾病进展。**方法**对653例LAM患者在4,502次临床随访中的血清维生素A（视黄醇）水平进行了测量。进行了长期的临床表型分析和肺功能检测。评估了视黄醇代谢物对培养的肺来源和循环LAM细胞的影响。对激光捕获显微切割（LCM）的LAM结节进行了基因表达谱分析。对循环LAM细胞进行了表型和基因型特征分析。**结果**在多变量分析中（校正基线肺功能、TSC状态、mTOR抑制剂使用和随访时间），较高的血视黄醇水平与较高的预计百分FEV?和DLCO相关（均为 *P* < 0.001）。较高视黄醇水平患者的预计百分FEV?年下降速度显著慢于较低水平患者（*P* = 0.003）。LAM结节中约80%的上调基因依赖于视黄酸，包括 *MITF*。视黄醇代谢物增加了来自LAM肺的异质性细胞培养物的增殖，支持微环境在调节LAM细胞行为中的作用。与维生素A在LAM中的作用一致，循环LAM细胞表达促转移标志物CD44v6、视黄酸受体STRA6，以及受视黄酸上调的基因CD38。**结论**视黄醇影响肺内定居和循环的LAM细胞，作用于正常肺组织和MITF依赖性信号通路，这些通路可能调控细胞增殖、侵袭和疾病进展。这些发现提示维生素A在LAM病理生物学中发挥重要作用，并可能有助于调节疾病进展。