MASLD与颈动脉粥样硬化共享脂质代谢基因的转录组及单细胞研究：FILIP1L与TNFSF10的跨组织探索

《BMC Cardiovascular Disorders》：Integrative transcriptomic, single-cell and ultrasound analyses identify shared lipid metabolism and immune remodeling signatures in MASLD and carotid atherosclerosis

摘要

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），旧称非酒精性脂肪性肝病，与动脉粥样硬化性心血管风险密切相关。然而，脂肪肝与颈动脉粥样硬化之间共有的脂质代谢相关机制尚未完全阐明。

方法

利用整转录组数据集，鉴定MASLD谱系肝组织样本与颈动脉斑块之间共享的脂质代谢相关差异表达基因。从GeneCards、GSEA和Harmonizome收集脂质代谢相关基因。采用LASSO和SVM-RFE方法筛选候选基因，随后在额外的肝脏队列中进行固定模型评估。整合颈动脉斑块的单细胞RNA测序数据集进行细胞定位、亚聚类分析和CellChat分析。利用肝脏侧的单核RNA测序进行肝细胞定位。独立分析一个包含122名参与者的超声队列，评估脂肪肝严重程度与颈动脉粥样硬化负荷之间的表型水平关联。

结果

我们鉴定出44个方向一致的共享脂质代谢相关基因，其中包括21个共同上调基因和23个共同下调基因。富集分析显示免疫激活、炎症反应、细胞外基质组织和血管重塑。FILIP1L和TNFSF10被选为机器学习共识候选基因。斑块信号定位于巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞群体。FILIP1L在收缩型平滑肌细胞和肌成纤维细胞样细胞中富集，而TNFSF10主要在内皮细胞状态中富集。功能分析表明巨噬细胞免疫激活、平滑肌收缩和成纤维细胞基质重塑。CellChat预测了CXCL8–ACKR1、SPP1/FN1–整合素、APP–CD74和MIF相关相互作用。肝脏信号定位于肝细胞、胆管细胞和内皮细胞。ATI均值和Hamaguchi分级与颈动脉内膜中膜厚度及斑块总分相关。原始双基因肝脏模型在GSE48452中鉴别能力有限（AUC 0.569）。在额外的微阵列队列E-MEXP-3291中，TNFSF10上调得到重现，但FILIP1L方向相反。主要合并疾病模型的AUC为0.579。这些发现表明基因表达和性能取决于队列和病例定义，而非已验证的肝脏诊断标志物。

结论

本研究报道了MASLD与颈动脉粥样硬化之间共享的脂质代谢和免疫重塑特征。FILIP1L和TNFSF10作为探索性跨组织候选基因出现，具有不同的细胞定位模式。超声发现为脂肪肝严重程度与颈动脉粥样硬化负荷之间的关联提供了表型水平支持。总体而言，本研究属于假设生成性研究，需要在更大的独立分子和临床队列中得到验证。