潜在表观遗传年龄与骨密度之间通过单核细胞介导的基因调控所致的因果关系：整合基因组证据

《Calcified Tissue International》：Integrative Genomic Evidence for a Putative Causal Association Between Latent Epigenetic Ageing and Bone Mineral Density via Monocyte-Mediated Gene Regulation

摘要

使用孟德尔随机化研究潜在表观遗传衰老与骨密度之间是否存在因果关联，并鉴定可能介导这种关系的单核细胞特异性基因。利用基因组结构方程模型，从四种 DNA 甲基化时钟（GrimAge、Hannum、PhenoAge 和本征表观遗传年龄加速）构建了一个潜在表观遗传衰老因子。通过双样本孟德尔随机化（MR）和多效性稳健的 CAUSE 框架，测试了其对足跟估算骨密度（eBMD；N = 426,824）的因果效应。通过单细胞 PrediXcan（使用 OneK1K 预测模型）、贝叶斯共定位、SMR-HEIDI 以及因果转录组水平关联研究精细定位，鉴定了单核细胞特异性介导基因。使用 AlphaGenome 表征了优先变异的功能后果，并在 RANKL 诱导的 THP-1 破骨细胞分化过程中，在蛋白水平上考察了关键候选基因，作为在人类原代单核细胞衍生破骨细胞中进行验证的第一步。正向 MR 提供了与潜在衰老因子和 eBMD 之间可能存在潜在因果关联一致的证据（逆方差加权 β = 0.067，P = 3.6 × 10^?4），敏感性分析和 CAUSE 估计值一致；反向 MR 为阴性。单细胞 PrediXcan 揭示了单核细胞富集以及一个包含 11 个基因的多效性核心集。共定位分析和 SMR-HEIDI 分析在 3 号染色体上收敛于 IFT80（假设 4 的后验概率 = 0.769）和 TRIM59（假设 4 的后验概率 = 0.886）。因果转录组水平关联研究精细定位提名了 45 个高置信度 eBMD 基因，独立确认了 IFT80（PIP = 0.981）和 TRIM59（PIP = 0.936）均位列排名靠前的候选基因。AlphaGenome 突出了 3 号染色体上两个变异位点的调控扰动。免疫印迹确认了破骨细胞分化过程中 IFT80 显著下调和 TRIM59 显著上调，这与计算预测一致。多层基因组证据为潜在表观遗传衰老通过单核细胞特异性调控机制与骨密度之间存在潜在因果关联提供了收敛支持，鉴定了 TRIM59–IFT80 位点和 45 个候选基因作为机制验证的优先靶点。