FOXO3介导的肌肉骨骼衰老过程中存在差异的免疫代谢调控网络：对组织适配精准治疗的启示

《Cell Biochemistry and Biophysics》：Divergent Immunometabolic Regulatory Networks Mediated by FOXO3 During Musculoskeletal Aging: Implications for Tissue-Adapted Precision Therapeutics

　　

摘要

骨骼肌肉衰老表现出显著的组织异质性。Forkhead box O3（FOXO3）作为一种主控转录因子，协调调控衰老、代谢和免疫稳态。现有的机制研究大多局限于单一组织，膝骨关节炎（KOA）滑膜与衰老骨骼肌之间由FOXO3调控的免疫代谢网络尚无对比性研究。本研究利用来自基因表达综合数据库（GEO）的数据集进行了回顾性多队列转录组分析。共纳入两个KOA滑膜队列（GSE55235和GSE55457，n = 40）和两个衰老骨骼肌队列（GSE28422和GSE25941，n = 146），涵盖总计186个组织样本。我们整合了差异表达分析、随机效应荟萃分析、受试者工作特征（ROC）性能评估、单样本基因集富集分析（ssGSEA）以及校正疾病混杂效应的偏相关分析。此外，还建立了bootstrap评分系统以优先排序候选治疗策略。FOXO3表现出相反的表达能力：在KOA滑膜中下调，而在衰老骨骼肌中上调。FOXO3与免疫或代谢通路之间的耦合模式表现出显著的组织特异性差异。在KOA滑膜中，FOXO3表达与线粒体能量代谢和巨噬细胞浸润呈正相关，伴随选择性炎症免疫浸润。相比之下，衰老骨骼肌处于免疫静息微环境中，升高的FOXO3与氧化代谢通路呈强负相关。基于这些不同的网络特征，衍生出不同的干预策略：对KOA推荐联合FOXO3激活和代谢调节，而补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）前体则作为衰老骨骼肌的主要干预手段。在骨骼肌肉衰老过程中，相反的FOXO3表达水平对应着根本不同的免疫代谢网络格局。FOXO3的功能输出取决于组织微环境，而不仅仅由其转录丰度决定。本研究支持通过对不同骨骼肌肉衰老背景下FOXO3通路的组织特异性调控，实现分层精准老年医学干预。

临床试验编号：不适用。