机器学习方法研究通过营养摄取途径暴露于农药与帕金森病相关的差异表达基因

《Cell Biochemistry and Biophysics》：Machine Learning Approach Investigating Differentially Expressed Genes Associated With Parkinson’s Disease on Exposure to Pesticides Through Nutritional Uptake

　　

摘要

帕金森病（PD）是一种多因素神经退行性疾病，农药等环境暴露被证实为其贡献性风险因素之一。虽然集成机器学习（ML）模型在从转录组学数据中识别鉴别基因方面显示出潜力，但其在异质性毒理基因组学数据集间的泛化能力仍缺乏充分表征。本文提出了一种稳健的统计流程作为识别与帕金森病相关、对农药应答的差异表达基因（DEGs）的主要框架，该流程直接针对集成机器学习方法中观察到的局限性而开发。该集成模型结合了随机森林、逻辑回归和梯度提升等个体机器学习模型，首先在经归一化和特征选择（SelectKBest、方差分析F检验、StandardScaler）处理后合并的GEO转录组学数据集上进行训练。初始结果显示ROC AUC（受试者工作特征曲线下面积）为0.734，交叉验证（CV）AUC为0.632，在10个不同训练/测试数据点划分中的平均AUC为0.806 ± 0.106。混淆矩阵和主成分分析图表明，存在强烈的批次效应驱动了这些结果。批次校正将CV AUC提升至0.864 ± 0.142，但跨数据集验证时ROC AUC骤降至0.523 ± 0.040，模型始终预测为单一类别——表明该集成模型学习的是技术伪影而非可泛化的生物学信号。鉴于机器学习泛化能力的失败，我们开发了一套基于统计学的替代流程，该流程依赖于转录组学数据的领域特异性分析。采用limma评估差异表达，以确定农药暴露数据集中基因表达变化的程度和显著性。通过蛋白质-蛋白质相互作用网络分析识别枢纽基因，并对其相关通路进行富集分析与文献验证。构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络，并识别了枢纽基因{Citation}及其各自相关的通路。多项研究已证实农药对帕金森病进展具有贡献作用。本研究强调了采用统计严谨、领域知识驱动的方法来识别可靠且具有生物学意义的差异表达基因的重要性，而非使用黑箱式机器学习方法——这代表了农药相关帕金森病生物标志物研究中此前未曾探索的一种新颖方法学比较。