聚(I:C)通过TLR3/MDA5双通路诱导髓系细胞CCL3产生促进T细胞浸润以抑制神经纤维瘤病1型低级别胶质瘤生长

《Acta Neuropathologica Communications》：Poly(I:C) suppresses NF1-associated optic pathway glioma growth through TLR3-dependent and TLR3-independent modulation of microglial ERK signaling

　　免疫调节疗法已成为癌症治疗的一种有前景的方法，其中聚(I:C)作为一种合成双链RNA，正因其能够调控髓系细胞功能和T细胞浸润而在临床研究中接受评估。尽管聚(I:C)能够模拟病毒感染并激活Toll样受体3（TLR3），但其确切的作用机制在癌症中尚不明确。我们对多种人类肿瘤的研究显示，TLR3在胶质瘤中富集，尤其是在神经纤维瘤病1型（NF1）癌症易感综合征患者的低级别胶质瘤（LGG；毛细胞型星形细胞瘤，PA）中。我们利用两种独立建立的NF1-LGG（视路胶质瘤，OPG）小鼠模型，评估了聚(I:C)的疗效，并在体内和体外检查了肿瘤相关髓系细胞（TAM）功能、趋化因子表达以及信号通路的激活情况。我们发现，聚(I:C)能够在这两种Nf1-OPG品系中持久地抑制肿瘤生长，在体内治疗停止16周后，胶质瘤仍处于抑制状态，且视网膜神经纤维层厚度恢复正常。重要的是，聚(I:C)通过TLR3和MDA5依赖的双重通路诱导TAM产生Ccl3，从而调控Ccl3介导的瘤内CD8⁺ T细胞迁移。鉴于我们发现Ccl3在人类PA和Nf1-OPG小鼠TAM的小胶质细胞中均富集，我们使用新鲜的小鼠Nf1^+/?小胶质细胞在体外证明，这些独立通路激活了不同的胞内级联反应，包括TLR3/MEK和MDA5/NFκB信号通路，两者最终均汇聚于ERK的激活。总之，这些发现阐明了聚(I:C)调控TAM介导的T细胞浸润和低级别胶质瘤生长的固有免疫机制，突显了固有免疫感受器在调节脑肿瘤微环境中非肿瘤细胞方面的关键作用。