多组学揭示IL-1β?巨噬细胞通过PGE2-IL-1β轴驱动肝细胞癌促炎微环境及免疫治疗耐药

《Clinical Epigenetics》：IL-1β-positive macrophages may contribute to inflammatory reprogramming of tumor cells and support pro-tumor features of IL-1R1+iCAFs in hepatocellular carcinoma: preliminary pharmacological and multi-omics evidence

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）是最致命的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。在肝细胞癌肿瘤微环境（TME）中，炎症信号与免疫调节信号共存，损害组织修复和细胞毒性免疫应答。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表现出显著的异质性，并发挥关键的疾病相关功能；然而，它们在TME中的多样性、功能状态及调控作用仍未得到充分阐明。

方法

我们对20例肝细胞癌患者收集的37个肿瘤样本及配对癌旁组织样本进行了深度单细胞RNA测序。根据TME中免疫细胞的浸润比例，将患者分为免疫排斥样亚型（IES）和免疫浸润样亚型（IIS）。我们将已发表的空间转录组数据集与我们自有的多重免疫荧光及单细胞RNA-seq数据整合，以鉴定可能与肿瘤进展和免疫治疗反应相关的TAM和癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群。体外细胞实验为候选信号轴提供了初步药理学证据。

结果

单细胞分析揭示了由TME细胞组成定义的两类不同的HCC免疫亚型。与IIS相比，IES的TME主要由巨噬细胞和基质细胞浸润，同时T淋巴细胞和B淋巴细胞的浸润减少。在IES组中，我们鉴定出一类IL-1β+巨噬细胞（Mac）亚群，具有显著的促炎特征。多组学分析提示IL-1β+Mac与肿瘤细胞之间可能通过PGE2-IL-1β轴存在交互作用，这可能有利于肿瘤进展。我们的初步体外药理学观察进一步提示，IL-1β+Mac来源的信号可能通过IL-1β/IL-1R1轴支持炎症相关成纤维细胞（iCAFs）的促肿瘤特性。此外，我们还表征了一类炎症性成纤维细胞亚群IL-1R1+iCAFs，其分子特征与T细胞细胞毒性受损及潜在的免疫治疗耐药相关。

结论

我们的多组学数据揭示了IL-1β+ Mac在塑造肝细胞癌促肿瘤TME中的潜在作用。初步药理学证据表明，靶向IL-1R1+iCAFs亚群在改善免疫治疗效果方面具有治疗潜力，但仍需体内功能验证。