非编码新发变异通过影响谷氨酸能神经元顺式调控元件参与自闭症相关智力障碍的低寡基因遗传

《Genome Medicine》：Individuals with autism-associated intellectual disability have an increased burden of de novo variants in cis-regulatory elements of glutamatergic neurons

　　

摘要

背景

尽管自闭症的性状具有强烈的遗传性，且已有许多基因被认为与其病因有关，但对患病个体进行临床诊断的能力仍然有限。本研究旨在探讨人类基因组中占大多数的非编码区域的DNA序列变异如何导致自闭症相关的智力障碍（ID），

方法

我们研究了20,366个个体的全基因组测序数据，共鉴定出709,222个新发变异（DNVs）。我们将自闭症和ID患者的DNV基因组分布及特征与神经典型的研究参与者进行了比较。

结果

我们发现，在神经多样性组和神经典型组中，DNV在所有体细胞类型的顺式调控元件（CREs）上均有富集，这可归因于CG二核苷酸富集CREs上5-甲基胞嘧啶的脱氨作用。在患有或不伴有ID的神经多样性个体中，DNV特异性地富集在脑细胞类型中涉及的自闭症/ID基因的启动子近端CREs上。由于这些DNV的特征不足以解释为何某些个体患有自闭症或ID，我们进行了一项多元全类别关联研究（CWAS），结果显示在ID患者的谷氨酸能神经元的CREs中DNV有富集。随机森林分析发现ID亚组个体中这些事件的负担有所增加。

结论

我们的发现支持了一种模型，即非编码变异通过对谷氨酸能神经元转录调控的影响，参与贡献了ID的低寡基因遗传性。