饮食限制通过重塑SELE?HEV细胞-NKT样细胞免疫血管轴增强黑色素瘤免疫治疗应答的转录组学解析

《Genome Medicine》：Dietary restriction remodels the melanoma immune microenvironment and enhances immunotherapy response with spatial association of SELE+ HEVs and NKT-like cells

摘要

背景

饮食限制（DR）可通过重塑肿瘤微环境（TME）影响癌症进展，但其在黑色素瘤中的免疫调节作用及潜在机制尚未完全阐明。本研究旨在表征黑色素瘤中与DR相关的转录和细胞变化，并确定其与预后及免疫治疗应答的相关性。

方法

我们整合了批量转录组学、单细胞RNA测序、空间转录组学和实验数据，建立并验证了一个源自转录组的饮食限制评分（DRS），以量化DR相关的转录程序。在多个队列中评估了DRS与临床结局及免疫治疗应答的关联。采用小鼠黑色素瘤模型评估DR对肿瘤生长及抗PD-1疗效的影响。通过分析细胞富集、功能状态、空间共定位及细胞间通讯，确定DR响应细胞群体及其在黑色素瘤TME中的潜在相互作用。

结果

高DRS与人类黑色素瘤中的良好预后及免疫治疗应答改善相关。在小鼠模型中，DR通过免疫依赖性机制抑制黑色素瘤生长，并增强了抗PD-1治疗的治疗效果。单细胞和空间转录组学分析鉴定出细胞毒性自然杀伤T（NKT）样细胞和SELE?高内皮静脉（HEV）细胞为DRS高表达肿瘤中富集的DR响应群体。这些群体与增强的抗肿瘤免疫及良好的免疫治疗结局相关。空间分析进一步揭示，在DRS高表达肿瘤中，NKT样细胞与SELE? HEV细胞之间存在显著共定位，而在DRS低表达肿瘤中未观察到这种模式。细胞间通讯分析表明，SELE? HEV细胞可能通过ICAM1-ITGAL/ITGB2信号促进NKT样细胞的募集和激活。

结论

这些发现揭示了一个与DR相关的免疫血管轴，涉及SELE? HEV细胞和细胞毒性NKT样细胞，该轴可能增强淋巴细胞募集、激活以及对免疫检查点阻断的响应。DRS为表征DR相关的TME重塑提供了一个转录组学框架，并支持进一步研究饮食限制作为黑色素瘤免疫治疗潜在辅助策略的应用。