浸润性单核细胞衍生巨噬细胞在视网膜缺血-再灌注损伤后神经血管重塑中的修复作用及TREM2/MAFB调控机制

《Journal of Translational Medicine》：Infiltrating monocyte-derived macrophages promote neurovascular remodeling after retinal ischemia/reperfusion injury

　　

摘要

背景

缺血性视网膜病，包括糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞，是全球范围内导致不可逆视力丧失的主要原因。尽管浸润性单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）通常被视为缺血后炎症的驱动因素，但其对视网膜内源性修复的阶段特异性贡献仍不清楚。

方法

利用小鼠视网膜缺血 - 再灌注（RI/R）损伤模型，我们进行了纵向转录组图谱分析，以表征浸润性 MDMs 的转录改变。我们进一步开发了氯膦酸盐脂质体（CL）介导的单核细胞/巨噬细胞耗竭和骨髓来源巨噬细胞（BMDM）重建技术，以阐明 RI/R 损伤后浸润性 MDMs 的功能贡献。

结果

MDM 浸润的时间模式与 RI/R 损伤后的神经血管损伤及随后的修复过程平行。纵向转录组分析显示，浸润性 MDMs 在受损视网膜停留期间保留了与神经血管重塑相关的转录程序。CL 介导的单核细胞/巨噬细胞耗竭损害了 RI/R 损伤后的血视网膜屏障（BRB）恢复和组织修复，同时加剧了视网膜神经节细胞（RGC）丢失和视觉功能障碍。BMDM 重建挽救了由单核细胞/巨噬细胞耗竭引起的视网膜神经血管重塑缺陷。上游调节因子分析鉴定出 TREM2 和 MAFB 作为调控视网膜浸润性 MDMs 转录重编程的候选调节因子。用 TREM2 激动性抗体 4D9 刺激 BMDMs 上调了与神经血管重塑相关的分子，并增强了 BMDM 的吞噬能力。此外，源自 4D9 激活的 BMDMs 的条件培养基部分恢复了暴露于氧糖剥夺/复氧复糖（OGD/R）损伤的 bEnd.3 内皮细胞中的 ZO-1 蛋白水平。重要的是，由 TREM2 激活诱导的 BMDMs 促修复表型在 MAFB 敲低后被削弱。

结论

这些发现支持了 MDMs 在 RI/R 损伤后神经血管重塑中以往被低估的修复作用。旨在选择性增强或重新编程 MDMs 修复活性的治疗策略可能为缺血性视网膜病的治疗提供一种有希望的方法。

图形摘要