综述：靶向HUSH相关沉默通路的抗肿瘤免疫治疗：系统综述与转化策略分析

《Mobile DNA》：Quieting the HUSH: a systematic review on drug development against the human silencing hub

　　

摘要

人类沉默枢纽（HUSH）复合物是一种表观遗传调控因子，通过沉积抑制性组蛋白标记H3K9三甲基化，维持转座子及其他基因组位点的转录抑制。该复合物由核心支架蛋白TASOR、MPP8和PPHLN1以及相关的效应分子（包括SETDB1、MORC2和ZNF638）组成，执行表观遗传沉默功能，从而限制内源性逆转录元件的表达并抑制先天免疫激活。该通路的破坏会通过双链RNA（dsRNA）的积累引发病毒模拟效应，激活干扰素信号通路，增强抗原呈递，并促进抗肿瘤免疫。因此，药理学抑制HUSH组分是克服肿瘤免疫逃逸并改善免疫治疗反应的一种有前景的策略。本系统综述评估了靶向HUSH相关蛋白的转化医学研究，分析了通过PRISMA指导筛选所识别出的26项原始研究。这些研究在37种癌症类型中考察了23种小分子药物和3种RNA疗法，其中大多数靶向催化性甲基转移酶SETDB1。靶向HUSH相关沉默的治疗策略包括FDA批准的药物、经改造的靶向疗法、新型小分子抑制剂以及RNA疗法。这些治疗策略通过转录调控、干扰染色质结合结构域以及HUSH组分的转录后调控等机制破坏表观遗传抑制。综上所述，这些发现识别了破坏HUSH相关沉默的新兴药理学策略，但目前可用的证据仍以临床前研究为主，且高度集中于SETDB1。选择性抑制剂的进一步开发与验证，包括联合免疫检查点阻断和放疗的评估，将是确定靶向HUSH相关通路的 therapeutic 潜力和临床可行性的必要条件。