纳米-微米级序贯关节内递送系统增强特立帕肽局部递送以治疗骨关节炎

《Journal of Nanobiotechnology》：A hyaluronidase-responsive nano in micro depot improves chondrocyte-level teriparatide delivery for osteoarthritis treatment

　　

摘要

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节病，其临床负担日益加重。目前的治疗方法主要提供症状缓解，对减缓结构性进展的能力有限。特立帕肽（TP）是一种已获临床批准的甲状旁腺激素类似物，已显示出保护软骨细胞和支持软骨基质稳态的潜力。然而，其在OA中的应用仍受到关节内生物利用度不佳的限制，包括关节内快速清除、进入软骨有限以及在软骨细胞水平暴露不足。为克服这些障碍，我们开发了一种纳米-微米级序贯关节内递送系统TP@P-Lipo@HM。在该系统中，TP被负载于FGL修饰的阳离子脂质体（约100 nm）中，随后被封装于甲基丙烯酸酯化透明质酸（HAMA）微球（约150 μm）内。该系统不要求单一载体同时实现关节内长期滞留和高效软骨转运，而是赋予两个结构尺度互补的功能：微米级HAMA腔室作为关节内滞留储库，并实现透明质酸酶响应性释放纳米级脂质体；而释放的P-Lipo则促进软骨相关分布并增强OA软骨细胞的摄取。体外和体内研究证实，TP@P-Lipo@HM改善了软骨细胞合成-分解代谢稳态，减少了炎症和凋亡，保留了软骨结构，并减缓了OA的进展。因此，这种纳米-微米级架构提供了一种序贯策略，将关节滞留与组织/细胞递送解耦，为改善TP在OA中的局部递送提供了一个实用平台。

图形摘要

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节病，其临床负担日益加重。目前的治疗方法主要提供症状缓解，对减缓结构性进展的能力有限。特立帕肽（TP）是一种已获临床批准的甲状旁腺激素类似物，已显示出保护软骨细胞和支持软骨基质稳态的潜力。然而，其在OA中的应用仍受到关节内生物利用度不佳的限制，包括关节内快速清除、进入软骨有限以及在软骨细胞水平暴露不足。为克服这些障碍，我们开发了一种纳米-微米级序贯关节内递送系统TP@P-Lipo@HM。在该系统中，TP被负载于FGL修饰的阳离子脂质体（约100 nm）中，随后被封装于甲基丙烯酸酯化透明质酸（HAMA）微球（约150 μm）内。该系统不要求单一载体同时实现关节内长期滞留和高效软骨转运，而是赋予两个结构尺度互补的功能：微米级HAMA腔室作为关节内滞留储库，并实现透明质酸酶响应性释放纳米级脂质体；而释放的P-Lipo则促进软骨相关分布并增强OA软骨细胞的摄取。体外和体内研究证实，TP@P-Lipo@HM改善了软骨细胞合成-分解代谢稳态，减少了炎症和凋亡，保留了软骨结构，并减缓了OA的进展。因此，这种纳米-微米级架构提供了一种序贯策略，将关节滞留与组织/细胞递送解耦，为改善TP在OA中的局部递送提供了一个实用平台。

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