ENO1介导系统性红斑狼疮CD4? T细胞糖酵解代谢异常与免疫失调

《Biology Direct》：Integrative transcriptomic and single-cell analyses link ENO1 to CD4+ T cell function and glycolysis-associated metabolism in systemic lupus erythematosus

　　

摘要

背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为免疫失调和细胞代谢异常，包括CD4⁺ T细胞中糖酵解活性增强。然而，将代谢改变与异常的CD4⁺ T细胞反应联系起来的分子调节机制仍有待深入理解。

方法

我们将SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）的bulk RNA测序（RNA-seq）数据集与一组糖酵解及乳酸代谢相关基因（GALMRGs）进行整合，以筛选候选代谢调节因子。随后在独立的bulk RNA-seq、单细胞RNA测序（scRNA-seq）以及纯化的CD4⁺ T细胞数据集中评估候选基因，其中ENO1成为最重要的候选基因。为探究其在CD4⁺ T细胞功能中的作用，我们进行了计算机模拟扰动分析，并利用临床样本以及人和小鼠CD4⁺ T细胞的体外实验验证了预测结果。

结果

ENO1在多个独立队列中可重复地高表达，成为首要候选基因。scRNA-seq显示SLE患者CD4⁺ T细胞中GALMRG评分升高。计算机模拟扰动分析将ENO1与T细胞激活程序关联，实验性ENO1敲低改变了激活相关基因的表达，包括CCR7、IL7R、JUNB和AIF1。在蛋白水平上，SLE患者PBMC和CD4⁺ T细胞中ENO1表达升高，且CD4⁺ T细胞中ENO1表达与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分呈正相关。功能上，抑制ENO1可抑制人和小鼠CD4⁺ T细胞的增殖，而敲低ENO1降低了活化小鼠CD4⁺ T细胞的葡萄糖摄取和胞内乳酸水平。分子对接鉴定出Barasertib和CC_401作为候选的ENO1相互作用化合物，为未来验证提供了计算依据。

结论

本研究鉴定出ENO1是SLE中与CD4⁺ T细胞功能相关的糖酵解及乳酸代谢相关因子，并为进一步研究该病中糖酵解和乳酸代谢的机制提供了资源。