《Current Heart Failure Reports》：Exposomic Determinants in Heart Failure Among Older Adults – Mechanistic Links, Clinical Evidence, and Future Perspectives
摘要
综述目的：老年人心力衰竭（heart failure, HF）源于生物性衰老与概念化为暴露组（exposome）的全部环境和行为暴露之间的相互作用。传统心血管危险因素和内在心脏病理仅能部分解释HF负担，因为长期暴露于空气污染、交通噪声、温度极端、有毒金属和化学物质、夜间人造光（artificial light at night, ALAN）以及不良社会环境，加之低绿化率和低步行友好性，均显著影响伴有多种合并症的老年患者的HF发病率、失代偿事件及预后。
近期发现：近期流行病学研究已将多种暴露组因素与HF发病率和患病率相关联。年龄相关的心肌和血管损害使其对外部应激源尤为脆弱。在机制层面，衰老、HF和环境因素汇聚于共同通路，包括氧化应激和线粒体功能障碍、炎症性衰老（inflammaging）、自噬和蛋白质稳态受损、基因组和表观遗传改变、细胞衰老、神经激素和昼夜节律信号失调，以及纤维化和适应不良性重构。通过这些机制，暴露组慢性加速心血管衰老并降低HF发生和进展的阈值。
总结：本综述主张将老年HF的视角从以器官为中心转向系统层面、贯穿生命历程的观点，明确纳入暴露组决定因素，并主张在老龄化社会中，减少有害暴露同时促进绿地、体力活动、步行友好性和健康饮食模式应成为HF预防和管理策略的组成部分。
引言
心力衰竭（heart failure, HF）是一种复杂的慢性临床综合征，心脏无法泵出足够的血液以满足机体对氧供的需求，导致气短、疲劳以及肺部和外周组织液体潴留等症状。这种泵血功能受损可源于心室收缩力减弱或僵硬（射血分数降低或保留），通常由冠状动脉疾病、高血压、心肌病和瓣膜性疾病驱动。暴露组（exposome）概念提供了一个框架，用以探索个体从受孕起经历的全部非遗传因素，即暴露和生活方式，包括化学、物理、生物、行为和社会因素。它补充了基因组，捕捉空气污染、交通噪声、气候、饮食、生活方式、工作场所和邻里条件如何随时间相互作用，影响个体生命历程中的疾病风险和健康轨迹。环境因素可通过增加心血管应激和加速潜在病理来影响HF的发生和进展。长期暴露于空气污染和交通噪声提高新发HF和住院风险，而热浪、寒潮、室内污染物以及不良邻里或社会条件可触发已患慢性疾病患者的失代偿。这些暴露通过氧化应激、全身性炎症、内皮功能障碍、血压和自主神经改变以及睡眠和昼夜节律紊乱等通路发挥作用，这些在老年合并症患者中尤为相关。
为何老年HF患者更脆弱
衰老的病理生理通常以衰老的七大支柱来描述，包括：应激适应受损、表观遗传修饰、炎症增加、大分子损伤增加、代谢受损、蛋白质稳态下降以及干细胞功能和再生能力受损。所有这些在衰老中受到调控的生物学过程均易受构成暴露组的环境和行为应激源影响。环境噪声通过过度刺激交感神经系统（sympathetic nervous system, SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴导致应激反应受损，进而增加炎症。空气污染暴露，特别是颗粒物（particulate matter, PM）、夜间人造光（artificial light at night, ALAN）、缺乏绿地以及不良社会环境也可通过相同通路损害应激反应。表观遗传修饰、大分子损伤、代谢和蛋白质稳态受损此前已在代谢综合征的病理生理中观察到，该综合征与空气污染、化学污染（土壤和水）及不良饮食相关。有趣的是，环境噪声也与代谢改变相关，表明不同环境决定因素可汇聚于影响相似的生物学过程。衰老生物学过程影响心肌和脉管系统的潜在生化机制，如氧化应激增加、一氧化氮（·NO）信号受损、内皮功能障碍、微血管稀疏化和自主神经灵活性降低，均被环境应激源放大。总之，这些生物学过程和潜在生化机制共同促成HF的病理生理，为衰老、暴露组决定因素和HF之间提供了强有力的联系。衰老、HF和环境应激源之间病理生理机制的相互关联使老年HF患者尤其易受暴露组决定因素的影响。
老年HF患者对环境应激源更敏感的另一个非常重要的原因是合并症的存在。老年HF患者具有高血压、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、糖尿病和多重用药的高患病率。PM?.?和高温等暴露可通过血压变化、心律失常、体液转移和感染易感性增加而诱发失代偿。此外，衰老损害心脏的神经血管界面，降低中枢调节并降低心脏适应不同刺激的能力。总体而言，HF是死亡的主要心血管驱动因素，且无治愈方法仅有延缓治疗，这使其成为全球疾病负担的核心原因，也使其成为通过针对环境和生活方式危险因素进行预防措施的核心目标。
心力衰竭与暴露组决定因素
空气污染
空气污染此前已在大型队列和干预研究中与HF相关联。主要空气污染物（PM?.?、PM??、CO、SO?、NO?）的短期升高引起HF住院和死亡的轻微但一致的上升，而长期暴露则显著增加HF发病率。大型队列研究（UK Biobank、安大略省、美国HF队列、Medicare受益人、心脏移植受者）表明，慢性暴露于PM?.?、PM??、NO?和O?与更高的HF风险、医院资源利用、再入院和死亡率相关。例如，在一项纳入超过22,000名护士（年龄>44岁）的丹麦全国队列中，3年平均PM2.?暴露每增加5.1 μg/m3，新发HF风险增加17%（HR 1.17, 95% CI 1.01–1.36），而NO?每增加8.6 μg/m3，HF风险增加10%（HR 1.10, 95% CI 0.99–1.22）。在FILTER-HF随机试验中，受控柴油废气暴露急性恶化内皮功能、升高脑钠肽（BNP）并降低HF患者的运动能力，而这些效应通过呼吸道过滤显著减轻，凸显过滤作为一种潜在保护策略。此外，一些研究发现特定空气污染物与老年患者的HF关联更强。室内暴露在老年医学中尤为相关，因为老年人更多时间在室内，可能暴露于燃烧产物、挥发性有机化合物（volatile organic compounds, VOCs）和通风不良环境，这些已与更高的心血管风险和HF事件相关。动物模型研究也表明，空气污染可诱发或加重HF样表型，特别是在心脏脆弱性已存在时。在高血压或HF模型中，颗粒物暴露恶化心室功能、促进肥大和纤维化，并增加失代偿和心律失常风险，以与临床HF相似的方式降低心脏储备。
交通噪声
空气污染和交通噪声在城市环境中常相互混杂。许多研究空气污染效应的队列研究还评估了交通噪声与HF发病率之间的关联。一项大型前瞻性队列研究系统综述和荟萃分析（n ≈ 860万参与者）表明，较高的道路交通噪声暴露与HF发病率增加显著相关，老年人群（>55岁）的风险比（hazard ratio, HR）为1.16，且高于50 dB时每增加10 dB风险估计增加7%。一项使用UK Biobank的全国性研究发现，道路交通噪声每增加10 dB(A)，平均年龄56.5岁的参与者中新发HF风险平均增加11%。同样，一项来自德国的病例对照研究报告，60岁以上个体中道路交通噪声与HF和高血压性心脏病风险增加相关。同一研究还发现，平均年龄57.5岁的个体中，飞机、道路和铁路噪声各自的声压级升高与单独HF的几率显著增加相关。相比之下，安大略省队列研究的数据表明，道路交通噪声与充血性HF发病率之间存在强关联，尽管风险随年龄增加而减弱。在一项纳入超过240万50岁及以上成年人的丹麦全国队列中，长期暴露于交通噪声与新发HF风险增加相关。对于道路交通噪声，每增加10 dB，在最暴露立面（HR 1.039, 95% CI 1.033–1.045）和最不暴露立面（HR 1.087, 95% CI 1.073–1.101）均与更高的HF风险相关。铁路噪声在最不暴露立面评估时也与HF相关（HR 1.028, 95% CI 1.004–1.053），而在最暴露立面未观察到关联（HR 0.999, 95% CI 0.988–1.011）。对487名HF患者（平均年龄：男性=65岁；女性=66岁）的回顾性分析显示，居住在高噪声区域（>55 dB）的个体表现出增加的HF危险因素，如收缩压和舒张压升高、心率和呼吸频率增加以及循环B型利钠肽（B-type natriuretic peptide, BNP）水平升高，与居住在较低噪声环境（<55 dB）的个体相比。
高温、寒冷与气候
在持续气候变化和极端天气事件频率和强度增加的背景下，越来越多的证据表明极端高温或寒冷暴露增加不良心血管结局的风险，其中HF在两种温度极端下均表现出所有心血管亚型中最高的比例超额死亡率。健康年轻成人可通过皮肤血管扩张和心率增加等代偿反应有效散发多余体热。然而，这些反应在老年人中减弱，他们在相同条件下核心温度升高更多、心血管负担更大。在HF患者中，这种年龄相关的体温调节损害因心脏储备减少、热诱导的交感激活和心律失常易感性增加而进一步加重，使其成为极端高温期间最脆弱的人群。尽管极端高温事件产生更陡峭的短期心血管死亡风险增加，但寒冷暴露造成的累积负担远更大：多国多城市（Multi-Country Multi-City, MCC）协作研究网络分析表明，寒冷相关心血管死亡远超热相关死亡。此外，一项纳入250,640名HF患者（死亡时平均年龄84.3 ± 9.4岁）的瑞典全国时间分层病例交叉研究表明，低温和高温的短期暴露均与死亡率增加相关。温度与死亡率之间观察到U形关联。低温与全因死亡率增加（OR 1.130, 95% CI 1.074–1.189）和心血管死亡率增加（OR 1.160, 95% CI 1.083–1.242）相关。高温也与全因死亡率增加相关（OR 1.054, 95% CI 1.017–1.093），而心血管死亡率在研究后期（2014–2021年）增加（OR 1.084, 95% CI 1.014–1.159）。在机制上，寒冷触发交感激活和外周血管收缩，增加后负荷超出衰竭心脏的代偿能力，导致HF住院和死亡有充分记录的冬季高峰，一项加拿大基于人群的研究表明，前七天平均温度每下降1°C，HF事件风险增加0.7%。此外，极端温度脆弱性因治疗悖论而加重，即利尿剂和β受体阻滞剂等常规药物本身可能损害体温调节，加剧气候变化诱发的心血管疾病。
有毒金属和化学物质
关于非必需金属暴露与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）发病率增加相关的共识已经确立。多项大型队列流行病学研究证实，血液和尿液中有毒金属水平升高与HF发病率增加相关。来自动脉粥样硬化多种族研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）、强心研究（Strong Heart Study, SHS）和Hortega队列的荟萃分析表明，尿镉、锌、钼和铜水平升高（单独和作为混合物）与HF发病率增加显著相关。美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）数据显示，血镉和尿镉、钨、钴和碘水平升高与HF发病率增加显著相关。此外，NHANES研究参与者的平均年龄影响尿砷水平与HF之间的关联，在老年队列参与者中发现更强的关联。在马尔默饮食与癌症（Malm? Diet and Cancer, MDC）队列中，血镉最高四分位数的参与者新发HF风险几乎是最低四分位数的两倍（HR 1.95, 95% CI 1.02–3.71），该关联仅限于57–67岁的参与者（HR 2.20, 95% CI 1.07–4.50），而在46–57岁参与者中未观察到关联。同样，在仅限于从不吸烟者的丹麦饮食、癌症与健康（Danish Diet, Cancer and Health, DCH）队列中，较高的尿镉浓度与HF发病率增加相关（每四分位距增加HR 1.10, 95% CI 1.00–1.20），其中男性关联显著更强（每四分位距增加HR 1.50, 95% CI 1.20–1.90；最高与最低四分位数比较：aHR 2.00, 95% CI 1.20–3.20）。有趣的是，MDC和DCH队列均显示镉水平（分别为血和尿）与HF发病率之间的显著正相关仅见于男性参与者。相比之下，一项针对澳大利亚平均年龄75.2岁老年女性的研究发现，较高的尿镉与HF发病率和HF死亡增加显著相关。此外，针对非老年人群的研究表明，血铅和尿镉、砷和铀水平升高与左心室肥厚和/或左心室功能受损相关，这可能在未来促进HF。具体而言，铅和镉暴露与左心室收缩功能受损相关，包括整体和区域纵向应变减少，表明即使是低水平暴露也可能导致HF之前的亚临床心肌功能障碍。同样，较高的尿砷浓度与年轻成人左心室壁厚度增加、左心室肥厚和心脏几何结构不良改变相关，在血压升高的个体中观察到更强的关联。
大量证据表明，环境、职业和饮食农药暴露与CVD发病率和CVD死亡率增加相关。基于SIMPLER队列（49–83岁女性和45–79岁男性，随访长达13年）的研究发现，膳食多氯联苯（polychlorinated biphenyls, PCBs）摄入量较高与HF风险增加显著相关。台湾的一项回顾性队列研究显示，有机磷农药中毒与充血性HF、冠状动脉疾病和心律失常的较高发病率相关，其中大部分效应归因于≤49岁的参与者。此外，多项队列研究确定了农药暴露增加与其他心血管事件（作为HF危险因素）的关联。在一大型队列中观察到六氯苯和p,p'-DDE（DDT代谢物）血清水平与左心室壁厚度增加和高血压相关。许多其他队列研究证实了农药暴露与心血管结局之间的关联。尽管农药使用与HF相关已明确，但其对老年人群的具体影响仍研究不足。
光污染
夜间人造光（artificial light at night, ALAN）主要通过调节昼夜节律发挥其负面效应。昼夜节律紊乱与代谢功能障碍和CVD风险增加密切相关，代谢通路的变化作为内部稳态扰动的主要信号。ALAN抑制褪黑素，促进氧化应激、炎症和自主神经失衡，并诱导染色质重塑和胰岛素抵抗，产生与其他环境应激源（如空气污染）引起的代谢和血管表型相似的表型，尽管部分通过不同的分子通路介导。ALAN还碎片化睡眠并缩短睡眠持续时间，而睡眠受损是已知的高血压、肥胖和胰岛素抵抗的促成因素。来自PURSE-HIS和UK Biobank等大型队列的流行病学研究显示，夜间光照与较高血压、血管功能受损以及HF、冠状动脉疾病、卒中和其它心脏代谢结局发病率增加之间存在关联。例如，在一项纳入88,905名UK Biobank参与者的前瞻性队列研究中，夜间光照暴露最高类别（第91–100百分位）的个体与最暗夜间环境的个体相比，HF发病率风险高45%（HR 1.45, 95% CI 1.24–1.69）。尽管直接将光污染与HF联系起来的证据仍然有限，但日益增长的机制和人群水平数据支持减少过度夜间光照暴露以及将ALAN与交通噪声和空气污染等城市共暴露区分开来的公共卫生和临床策略。有趣的是，一项将ALAN与HF联系起来的研究显示，较年轻样本群体中关联幅度更大，尽管研究参与者的平均年龄为62.4岁，表明该人群已在老龄化，其他混杂因素可能发挥作用。
社会环境
社会经济地位（socioeconomic status, SES）、社会剥夺、生活条件和医疗保健可及性等社会决定因素，以及社会隔离和孤独等心理社会因素，一直与心血管风险和更高的HF发病率、住院率和死亡率相关。近期证据进一步表明，个体层面的SES指标（如收入、教育和就业）和区域层面的社会剥夺指标均与不良HF结局相关。一项系统综述报告，低SES在72%的研究中与较高的HF发病率相关，在75%的研究中与较高的HF患病率相关，在45%的研究中与死亡率增加相关，报告的HF发病率风险比范围为1.12至2.58，死亡率风险比范围为1.19至1.98，具体取决于所使用的SES指标。同样，一项覆盖美国1,905个县的全国性分析表明，社会脆弱性指数（Social Vulnerability Index, SVI）每增加0.01个单位，风险调整后的HF住院率每10万人口增加2.5例；社会剥夺指数（Social Deprivation Index, SDI）每增加1个单位，每10万人口增加2.7例。同时，生活在不利环境中的个体通常暴露于额外的环境应激源，包括空气污染、交通噪声和有限的绿地获取，这可能进一步增加心血管风险和HF。例如，社会隔离和孤独在老年人群中非常普遍，并与不良心血管结局相关。多项大型队列研究表明，这两个因素均与新发HF风险增加以及已确诊HF患者预后较差相关。从机制角度看，社会隔离和孤独与SNS和HPA轴激活相关，导致应激激素水平升高、全身性炎症和内皮功能障碍。这些反应与前述其他环境暴露的通路重叠，可能促进心脏重构和HF进展。此外，抑郁和慢性应激等心理社会因素在HF患者中很常见。这些状况与药物治疗依从性降低、不健康生活方式模式和就医延迟相关，所有这些均可能对临床结局产生负面影响。重要的是，社会和环境不利因素很少孤立发生，而倾向于聚集，从而进一步增加患有多病共存的老年HF患者的脆弱性。
其他决定因素
绿地与步行友好社区
更绿色、更宜步行的社区似乎可预防HF的发生，主要通过改善上游心血管危险因素。居住在住宅绿化率较高的地区与HF和心血管疾病发病率适度降低相关，而对HF发病后结局的影响则不太明确。较高的社区步行友好性与较低的肥胖、糖尿病和高血压发生率以及较少的心血管事件相关，表明支持步行和绿地获取的环境通过改善心脏代谢健康有助于降低HF风险。在一项纳入加拿大近130万成年人的大型基于人群的队列研究中，住宅绿化率（NDVI）每增加1个单位，新发HF风险降低6%（HR 0.94, 95% CI 0.93–0.96）。同样，Bober等人分析了756名近期住院的射血分数降低的HF（HFrEF）患者（平均年龄64岁）。居住在步行友好性最低社区的患者与居住在步行友好性较高地区的患者相比，12个月全因死亡率风险显著更高（HR 1.70, 95% CI 1.11–2.61），而最贫困社区的居民12个月内心血管相关再入院风险更高（HR 1.39, 95% CI 1.09–1.78）。目前缺乏关于绿地和步行友好性对HF积极影响的直接研究，但潜在心脏代谢健康的改善支持这一关联。
运动
规律运动显著降低发生HF的风险，并改善已确诊HF患者的生存、症状和运动能力，而久坐生活方式则增加HF发病率和死亡率。大型队列显示，达到指南水平体力活动与较低的HF风险相关，随机试验和心脏康复研究表明，结构化训练减少HF住院和全因死亡率。在一项纳入近95,000名UK Biobank参与者（平均年龄约56岁）的前瞻性队列研究中，设备测量的体力活动与较低的HF发病率强相关。每周进行150–300分钟中等强度体力活动的参与者HF风险降低63%（HR 0.37, 95% CI 0.34–0.41），而每周进行75–150分钟高强度活动的参与者风险降低66%（HR 0.34, 95% CI 0.25–0.46），与不活动个体相比。在ARIC研究中，该研究随访了13,810名基线无HF的中年成人（平均年龄55岁）中位26年，达到推荐体力活动水平的参与者发生HF的风险比不活动个体低22%（HR 0.78, 95% CI 0.72–0.85）。在高血压、肥胖、糖尿病和代谢综合征参与者中也观察到类似的保护性关联，而在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的个体中未观察到HF风险的显著降低。规律运动在老年HF患者中尤为重要，研究表明每日体力活动与死亡率强负相关，即使在调整合并症和残疾后亦然。
饮食
饮食既影响发生HF的风险，也影响已确诊疾病的结局。心脏健康模式如地中海饮食和DASH饮食，富含水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和不饱和脂肪，与较低的HF发病率和死亡率相关，部分通过改善血压和血脂谱以及减少炎症实现。支持这一点，Lara等人随访了16,068名美国成人（平均年龄64岁）中位8.7年，发现植物性饮食模式依从性最高的参与者新发HF风险比依从性最低者低41%（HR 0.59, 95% CI 0.41–0.86），而南方饮食模式与较高的HF风险相关（HR 1.72, 95% CI 1.20–2.46）。在已确诊HF患者中，Joseph等人分析了来自25个国家G-CHF登记处的3,798名参与者，观察到较高的豆类摄入与较低的死亡或HF住院风险相关（≥0.5份/天 vs. <0.1份/天：HR 0.80, 95% CI 0.65–0.98），而较高的精制谷物摄入与HF住院风险增加相关（>3份/天 vs. <1份/天：HR 1.76, 95% CI 1.30–2.39）。适量蔬菜摄入也与较低的HF住院风险相关（HR 0.77, 95% CI 0.61–0.97）。在HF患者中，过量钠促进液体潴留和失代偿，而营养不良和心脏恶病质在晚期常见并恶化预后，使个体化营养支持（充足能量和蛋白质、谨慎的钠和液体管理）成为HF护理的重要组成部分。在老年HF队列中，营养不良和心脏恶病质非常常见，营养状况差的老年HF患者的死亡率、住院次数和生活质量显著差于营养良好的同龄人。老年HF患者关键宏量和微量营养素的摄入量通常低于年龄匹配的对照组，凸显了充足营养在HF管理中的重要性。
衰老、HF与暴露组决定因素之间的机制交汇
衰老、心力衰竭和暴露组通过汇聚的生化通路相互联系，这些通路以氧化应激、慢性炎症、蛋白质稳态/线粒体自噬受损、神经激素激活和适应不良性重构为中心，环境暴露加速心血管系统中的衰老标志，从而易患并加重心力衰竭，其共享相似的病理机制。
