IDH1突变型联合肝细胞-胆管癌（cHCC-CCA）长期艾伏尼布治疗：一例病例报告

《Drugs & Therapy Perspectives》：Long?term treatment with ivosidenib in IDH1?mutant combined hepatocellular–cholangiocarcinoma: a case report

　　

联合肝细胞-胆管癌（combined hepatocellular–cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）是一种罕见的肝癌，其特征是来源于胆管的癌细胞。治疗选择有限，预后较差。当存在异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH1）突变时，患者可能符合接受艾伏尼布（ivosidenib，一种IDH1抑制剂）治疗的条件。在ClarIDHy III期试验中，对于既往接受过治疗、携带IDH1突变的晚期胆管癌（CCA）患者，艾伏尼布较安慰剂改善了总生存期。研究人员描述了一例55岁男性患者的病例，该患者被诊断为携带IDH1致病性突变的cHCC-CCA，且一线顺铂联合吉西他滨治疗失败。研究人员启动了艾伏尼布500 mg每日一次的治疗，3个月后观察到靶病灶部分消退，22个月后最佳总体缓解为部分缓解。未报告不良事件。35个月后，由于靶病灶未进展，患者继续接受艾伏尼布治疗，且治疗耐受性良好。对于该例既往接受过治疗、携带IDH1突变的cHCC-CCA患者，艾伏尼布似乎是一种有效且耐受性良好的治疗选择。

**研究背景与问题**
联合肝细胞-胆管癌（combined hepatocellular–cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）是一种罕见的原发性肝癌，同时含有肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）两种成分。该肿瘤被认为起源于肝祖细胞的恶性转化，具有显著的瘤内异质性，其诊断不依赖于各成分的相对比例。cHCC-CCA约占原发性肝癌的0.4%–14.2%，预后较差，中位无病生存期仅13.7个月，中位总生存期（overall survival，OS）为9–17.2个月。肿瘤直径≥5 cm、较高的TNM分期以及血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）≥200 ng/mL或癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高均与较差的OS相关。由于肿瘤的双重特性，cHCC-CCA的治疗不同于标准CCA或HCC，目前尚无标准治疗方案。手术切除是唯一的治愈性手段，但肿瘤常不可切除且术后复发率高。其他治疗包括肝移植和局部区域治疗。不可切除疾病的系统治疗选择包括顺铂+吉西他滨联合免疫治疗（常用于CCA）或索拉非尼（常用于HCC）。后线治疗可基于肿瘤基因谱进行个体化，针对CCA中常见的基因改变（如HER2、FGFR2、IDH1）使用靶向药物。cHCC-CCA中最常见的突变基因包括TP53、TERT和PTEN，其中IDH1突变与CCA胆管细胞亚型相关，也是cHCC-CCA常见的异常。IDH1蛋白是细胞质中的关键代谢酶，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）并生成NADPH。IDH1基因突变导致蛋白质转而催化α-KG还原为2-羟基戊二酸（2-HG），消耗NADPH，使细胞易受氧化应激影响、诱导表观遗传失调并损害细胞分化，从而促进肿瘤发生。突变的IDH1还通过免疫逃逸活性维持肿瘤。艾伏尼布（ivosidenib）是一种首创的口服高选择性IDH1小分子抑制剂，可有效抑制多种突变型IDH1亚型。基于随机、双盲、III期ClarIDHy研究的结果，该药在美国和欧洲获批用于治疗既往接受过治疗的、携带易感IDH1 R132突变的局部晚期或转移性CCA患者。该研究显示，艾伏尼布组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）显著优于安慰剂（2.7个月 vs 1.4个月；HR 0.37；95% CI 0.25–0.54；p<0.0001），最终分析的中位OS为10.3个月 vs 7.5个月（HR 0.79；95% CI 0.56–1.12；p=0.09）。艾伏尼布耐受性良好，最常见的≥3级不良事件为腹水（两组均为7%）。然而，目前关于艾伏尼布在cHCC-CCA患者中长期应用的病例报告仍然有限，需要更多真实世界证据来支持其在这类罕见肿瘤中的疗效和安全性。

**研究内容与结论**
研究人员报告了一例55岁男性cHCC-CCA患者，该患者携带IDH1致病性突变，在一线顺铂+吉西他滨治疗失败后接受艾伏尼布500 mg每日一次治疗，持续35个月。治疗后3个月观察到靶病灶部分消退，22个月时最佳总体缓解达到部分缓解，且未出现任何不良事件。该结果表明，对于既往接受过治疗的携带IDH1突变的cHCC-CCA患者，艾伏尼布可能是一种有效且耐受性良好的治疗选择，能够提供长期疾病控制，并改善患者的生活质量。

**主要关键技术方法**
该研究为一例病例报告。患者于2021年8月就诊，影像学检查发现肝脏S3段直径10 cm的肿块及另一2.8 cm的较小肿块，伴肝门、胰周及膈下区域淋巴结肿大。2021年9月超声引导下活检的组织学检查和免疫组织化学染色证实为cHCC-CCA。后续实验室检测显示AFP、CA19-9和CEA水平正常，支持以CCA成分为主。肿瘤不可切除后，患者接受顺铂+吉西他滨一线治疗。2022年6月采用TruSight Oncology 500泛癌panel进行基因检测，确认存在IDH1致病性突变（p.R132C），以及ARID1A和LATS1的疑似致病性突变；荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测显示HER2存在低水平拷贝数改变（4.8拷贝），但未检测到NTRK1/2/3、FGFR2基因易位或HER2扩增。2023年1月因影像学进展启动艾伏尼布治疗，并通过系列CT扫描评估疗效。

**研究结果**
**病例特点与诊断**：55岁男性患者，有高血压病史及脐疝手术史，无肝炎、饮酒及癌症家族史。实验室检查示丙氨酸氨基转移酶（68 U/L）和γ-谷氨酰转移酶（71 U/L）轻度升高。腹部CT显示肝脏S3段10 cm大肿块及2.8 cm较小肿块，伴区域淋巴结肿大。活检组织学显示肿瘤细胞具有胆管细胞来源的细胞形态学特征，免疫组化显示C反应蛋白和细胞角蛋白7强阳性，肝细胞样肿瘤细胞中精氨酸酶1局灶阳性，从而确诊cHCC-CCA。

**基因检测结果**：K-ras、N-ras和BRAF为野生型，无微卫星不稳定。FISH检测未发现NTRK1/2/3或FGFR2基因易位，也无HER2扩增。泛癌panel检测确认存在IDH1致病性突变（p.R132C）及ARID1A和LATS1疑似致病性突变。HER2检测到4.8拷贝的低水平拷贝数改变，CCND3、BRAF、PDGFRB和MET拷贝数正常，未检测到MET基因融合。

**治疗及疗效评估**：一线治疗使用顺铂25 mg/m²和吉西他滨1000 mg/m²，第1天和第8天给药，每21天为一周期。10个月后CT显示肿瘤大小无明显变化，患者要求停药。2022年12月CT确认肝病灶增大至11.5 cm，提示需要进一步治疗。2023年1月23日启动艾伏尼布500 mg每日一次治疗，3个月后靶病灶部分消退至10 cm。2023年7月至2024年11月期间共6次CT扫描显示病灶大小稳定（直径7.5–10 cm）。回顾性审查确认最佳总体缓解符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的部分缓解标准（靶病灶从基线11.5 cm降至7.5 cm，减少>30%）。患者CA19-9水平在艾伏尼布治疗期间略有升高（40–62 IU/mL），但仍处于正常范围附近（0–37 IU/mL）。治疗期间未观察到任何不良事件，包括QTc延长、血液学或胃肠道毒性，无需调整剂量，依从性良好。

**讨论与结论**
该病例显示，艾伏尼布长期治疗在一例携带IDH1致病性突变的cHCC-CCA患者中有效且耐受性良好。治疗后3个月出现初始部分肿瘤消退，并持续维持至少19个月以上，期间达到部分缓解且无任何不良事件。这一发现与ClarIDHy III期研究中艾伏尼布的中位PFS为2.7个月、中位OS为10.3个月以及最长治疗持续达34.4个月的结果一致。尽管患者在治疗期间未出现任何不良事件可能被视为不寻常，但这支持了艾伏尼布良好的耐受性特征，且大多数治疗相关不良事件为1–2级。在患者角度，与顺铂+吉西他滨或改良FOLFOX相比，口服艾伏尼布更方便，允许更灵活的生活方式，减少住院次数，并具有更优的耐受性。由于艾伏尼布未引起任何不良事件且反应持久，患者能够保持完全活动并继续工作。虽然ClarIDHy研究中获得持久缓解的患者比例较小，但本病例报告表明，携带IDH1突变的胆管癌患者有可能维持持久的肿瘤缓解。该病例存在固有局限性，包括信息为轶事性质，具有较高的选择偏倚和发表偏倚风险，且回顾性分析可能遗漏关键数据。结论认为，艾伏尼布对于既往接受过治疗的携带IDH1突变的cHCC-CCA患者似乎是一种有效且耐受性良好的治疗。该病例强调了艾伏尼布口服给药途径的优势，为患者提供了灵活性并允许维持积极的生活方式。药品说明书建议艾伏尼布治疗应持续至疾病进展或无法耐受治疗。该患者持续接受艾伏尼布治疗共35个月，目前仍生存且状态良好。