《European Archives of Paediatric Dentistry》：An investigation of dental anomalies in individuals with amelogenesis imperfecta
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目的：探讨釉质形成不全（amelogenesis imperfecta, AI）儿童中牙齿发育异常的存在情况，并描述其在不同AI遗传变异中的分布。方法：本横断面研究（cross-sectional study）对一项纳入18岁以下AI儿童原始研究的数据进行二次
目的：探讨釉质形成不全（amelogenesis imperfecta, AI）儿童中牙齿发育异常的存在情况，并描述其在不同AI遗传变异中的分布。方法：本横断面研究（cross-sectional study）对一项纳入18岁以下AI儿童原始研究的数据进行二次分析（secondary analysis）。经培训和校准后，评估参与者的全景放射片（panoramic radiographs）和临床照片（clinical photographs）中六种牙齿发育异常的存在情况：萌出前牙冠吸收（pre-eruptive crown resorption, PECR）、萌出异常（eruption abnormalities）、牙髓钙化（pulp calcifications）、牛牙症（taurodontism）、牙龈增生（gingival enlargement）和前牙开??（anterior open bite, AOB）。评估釉质表型（enamel phenotype）。采用Demirjian法（Demirjian method）估计牙龄（dental age），并与实足年龄（chronological age）比较。在可获得遗传诊断时，将遗传诊断映射至已识别的牙齿发育异常。结果：共评估30名参与者（16名男性，14名女性）。21名（70.0%）为釉质矿化不全（hypomineralised enamel），9名（30.0%）为釉质发育不全（hypoplastic enamel）。22名（73.3%）除釉质表型外至少存在一种牙齿发育异常。1名参与者被排除于牙龄分析。16名（55.2%）牙龄提前，12名（41.4%）牙龄延迟，1名（3.4%）牙龄与实足年龄一致。26名（89.7%）的牙龄与实足年龄相差在18个月以内。13名个体具有已知AI分子病因，包括FAM83H、LAMB3、ENAM、COL17A1、AMBN、MMP20和SP6。在这些个体中观察到所考虑的多种牙齿发育异常。结论：发现若干牙齿发育异常与AI并存。牙龄似乎与实足年龄无实质性差异。对于AI个体，应将牙齿发育异常作为全面临床和影像学评估的一部分加以考虑。
研究背景：釉质形成不全（amelogenesis imperfecta, AI）是一组异质性遗传性釉质疾病，估计患病率为1:700至1:14,000。釉质形成受扰可导致显著临床、功能及心理社会后果。AI的识别和分类历史上主要基于临床表型；随着对相关基因和分子通路认识增加，新的分类系统尝试将临床外观与分子诊断匹配。釉质形成缺陷已与100余个基因的致病缺陷相关，超过115种遗传性疾病与遗传性釉质缺陷相关。AI可与多种牙齿发育紊乱并存，共存现象提示AI相关致病变异可能影响成釉细胞以外的多种牙源性组织，也可能继发于釉质表型改变；不同异常中致病变异本身与釉质缺陷继发后果的相对贡献仍不完全清楚。文献中关于AI儿童牙齿发育异常共存及其病因的证据稀少，牙龄研究结果存在冲突，且理解表型-基因型关联有助于判断特定致病变异个体发生其他共存异常的可能性并影响管理，因此研究人员开展本描述性横断面二次分析，评估AI个体牙齿发育异常并结合可获得的分子诊断。研究得出，73.3%参与者至少存在一种釉质表型以外的牙齿发育异常，牙龄多数与实足年龄相差不超过18个月；其意义在于强调对AI患者进行全面临床和影像学评估，并为表型-基因型研究提供基础。
关键技术方法：本研究为描述性横断面（cross-sectional）研究的二次分析（secondary analysis），数据来自原始研究“Molecular Genetic Investigations of Amelogenesis Imperfecta”的Sheffield分中心；参与者来源于Charles Clifford Dental Hospital儿科牙科就诊者、病历审查或等待名单信函邀请，原始名单149人，按AI临床/遗传诊断且18岁前有全景放射片（panoramic radiographs）纳入30例。研究人员评估釉质表型（enamel phenotype）及六种牙齿发育异常，采用Demirjian法（Demirjian method）估计牙龄（dental age），并将可获得分子诊断映射至异常；完成培训、5例试点校准及Cohen’s kappa系数（Cohen’s kappa coefficient）信度评估，行描述性统计。
研究结果：
1. 检查者内与检查者间信度：通过5例随机试点及再次5例试点评估诊断判断和Demirjian法牙龄估计的一致性；检查者内除1例PECR不一致致kappa为0.545外，其余标准一致率为100%、kappa为1.00；检查者间PECR和牙髓钙化各出现1例不一致，kappa均为0.545，其余标准kappa为1.00。
2. 人口学特征与釉质表型：通过纳入30名符合标准儿童并评估放射片与照片，得出16名（53.3%）男性、14名（46.7%）女性，评估时年龄范围5岁1个月至14岁4个月，平均9岁8个月（SD=23.3个月）；9名（30%）为发育不全型AI，21名（70%）为矿化不全型AI，因采用二分类未记录混合表型。
3. 牙齿发育异常评估：通过全景放射片及可获得的临床照片评估六种异常，得出22名（73.3%）至少一种异常；结果文字记录7例PECR（3例发育不全型、4例矿化不全型），讨论报告样本患病率23.3%；延迟/异位/失败萌出10名（33.3%）；4名至少一颗恒牙有牙髓钙化，其中2名累及多颗恒牙，另有2名仅见一颗乳牙牙髓钙化；22名共42颗下颌第一恒磨牙可评估牛牙症，2颗来自同一参与者并判为轻度牛牙症（hypodont），讨论报告为2颗（4.8%）、1名参与者（4.5%）；27名有临床照片者中，AOB为7名（25.9%），无牙菌斑证据的牙龈增生为5名（18.5%）；共现方面，PECR与萌出异常4名、PECR与牙龈增生1名、牙龈增生与萌出异常2名。
4. 牙龄评估：通过Demirjian法比较牙龄与实足年龄，1名因下颌侧切牙与尖牙影像重叠无法评估；16名（55.2%）牙龄提前，12名（41.4%）延迟，1名（3.4%）一致，26名（89.7%）相差在18个月以内。
5. AI分子诊断：通过将13名可获得分子诊断者的致病变异映射至已识别异常，得出涉及的基因包括FAM83H、LAMB3、ENAM、COL17A1、AMBN、MMP20和SP6；在这些个体中观察到所考虑的多种牙齿发育异常，但因人数少，结果仅为描述性并应谨慎解释。
讨论部分总结：研究人员结合放射学、临床和遗传资料系统评估AI牙齿发育异常。PECR为23.3%，高于非AI人群报告的3.54%；6名FAM83H致病变异者中4名有PECR；未使用锥形束CT可能低估PECR。牛牙症仅2颗（4.8%）、1名参与者（4.5%），低于既往AI报告；Seow and Lai技术易受萌出后冠高变化影响，Da等提出以釉牙骨质界为参考的体根比（B/R ratio）以减少年龄相关变化影响。牙龈增生评估需记录无菌斑评分并区分局限性与广泛性，以区别菌斑诱导炎症及PECR相关局限性增生。AOB为25.9%，高于一般人群2–7%，处于AI报告24–60%的低端；缺乏习惯史可能高估。牙龄提前和延迟均可见，但多数相差不超过18个月，无临床后果，与既有研究一致；Demirjian法可能因法裔加拿大参考队列而高估，但仍最常用并便于比较。局限包括：无原始数据收集和未受累对照，不能确定异常为AI特异还是反映一般人群患病率；样本量及遗传诊断人数少限制统计功效和表型-基因型关联；二分类釉质表型限制混合表现识别；样本仅代表局部人群。临床意义在于强调AI患者全面临床和影像学评估、早期识别和管理共存异常，部分异常如PECR或萌出失败影响治疗计划；未来需多中心、国际、足够把握度并设未受累对照的研究，扩展临床、影像和遗传资料以评估相关性。
研究结论翻译：本研究在具有多种遗传变异的参与者中发现了与AI并存的若干牙齿发育异常。牙龄似乎与实足年龄无实质性差异。通过描述该人群中并存的牙齿发育异常，本研究为可能支持早期识别、更准确诊断和改善患者管理的潜在模式提供了见解。目前尚不能确定观察到的牙齿发育异常是与AI相关，还是仅反映其在一般人群中的存在。未来需要更大样本、足够把握度并设未受累对照的研究，以评估观察到的牙齿发育异常与AI之间的相关性。
