《Acta Neuropathologica》：Sex differences in the association of late-life blood pressure decline with postmortem brain vessel pathology
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中文摘要翻译：尽管高血压是脑血管疾病最主要的可调控危险因素，但关于晚年血压（BP）变化与除脑梗死之外的脑血管病理之间关系的研究仍较为有限。研究人员既往工作发现，晚年收缩压（SBP）下降与认知功能下降之间存在性别特异性关联，提示脑血管病理可能是这些性别差异的上游
中文摘要翻译：尽管高血压是脑血管疾病最主要的可调控危险因素，但关于晚年血压（BP）变化与除脑梗死之外的脑血管病理之间关系的研究仍较为有限。研究人员既往工作发现，晚年收缩压（SBP）下降与认知功能下降之间存在性别特异性关联，提示脑血管病理可能是这些性别差异的上游因素。然而，既往尸检研究尚未探讨血压变化是否在男性和女性中与脑血管病理存在差异关联，尽管血压轨迹和脑血管病理均已确立明确的性别差异。研究人员分析了来自四项纵向队列研究的2033名社区居住老年人（平均基线年龄=79.7[SD=7.1]岁；69%为女性），这些受试者均接受脑部尸检（平均死亡年龄=89.8[6.6]岁），以检验晚年血压变化与死后脑血管病理（小动脉硬化、动脉粥样硬化和脑淀粉样血管病）之间的关联。基于平均9.1[5.7]年的年度临床评估估算出个体特异性晚年血压斜率，并将其纳入有序回归模型，模型调整了死亡年龄、性别、降压药物使用，以及血压斜率×性别、死亡年龄×性别和血压斜率×死亡年龄的交互项。更快的SBP下降与小动脉硬化严重程度增加（OR=1.24，95%CI 1.08–1.42）和动脉粥样硬化严重程度增加（OR=1.41，95%CI 1.22–1.63）相关。性别×SBP斜率交互作用（p=0.01）显示，SBP下降与小动脉硬化严重程度的关联在女性中强于男性。这项针对老年 deceased（译者注：原文为decedents，指已故者）的纵向临床病理研究显示，晚年SBP下降与小动脉硬化严重程度的关联存在性别差异，将既往与认知下降的关联扩展到脑血管病理领域，并提示纵向血压监测在脑血管疾病风险分层的精准医学方法中具有潜在价值。
论文解读文章：
**研究背景与问题**
心血管疾病是全球死亡和疾病负担的首要原因。脑内亚临床脑血管疾病（如动脉粥样硬化和脑小血管病，包括小动脉硬化和脑淀粉样血管病[CAA]）的患病率远高于急性卒中。高血压是脑血管疾病最重要的可调控危险因素，可导致血管重塑、管腔狭窄、小血管稀疏、纤维蛋白样坏死、动脉僵硬及动脉粥样硬化斑块形成。然而，血压随年龄变化的轨迹十分复杂，通常在中年期上升，至70岁左右开始下降。这种晚年血压下降与痴呆风险和死亡率增加相关，少数研究还发现其与脑梗死负担增加有关，但血压下降是否反映潜在的脑血管病理进展尚未明确。既往研究已确立血压轨迹和脑血管病理均存在性别差异，例如女性在绝经后血压升高更快，小血管病负担更重；而男性则更多表现为大血管动脉粥样硬化。研究人员此前发现，收缩压（SBP）更快下降仅在女性中与更快的认知下降同步相关，提示上游脑血管病理可能解释这一性别差异。然而，尚无尸检研究系统检验血压变化与血管病理的关联是否在男性和女性中不同。
**研究目的与设计**
为填补上述空白，研究人员利用四项社区纵向队列研究的2033例尸检样本，探讨晚年SBP和舒张压（DBP）下降是否分别与小动脉硬化、动脉粥样硬化和CAA严重程度相关，以及这些关联是否因性别而异。研究假设更快的血压下降与更严重的脑血管病理相关，且该关联在女性中强于男性。
**研究方法与关键技术**
研究纳入来自拉什阿尔茨海默病中心（RADC）四项前瞻性纵向队列（宗教修会研究[ROS]、拉什记忆与衰老项目[MAP]、少数族裔衰老研究[MARS]和临床核心[ClinCore]）的已故参与者。这些队列具有统一的入组方案和标准化数据采集流程。参与者入组时无已知痴呆，每年接受临床评估，平均随访9.1年。血压由训练有素的研究助理使用自动血压计测量，每位参与者的SBP和DBP斜率通过混合效应模型（含随机截距和随机斜率）估算。尸检时，采用标准化快速尸检方案获取脑组织；神经病理评估由对临床数据设盲的认证神经病理学家完成。血管病理采用半定量量表评定：小动脉硬化通过苏木精-伊红（H&E）染色镜检前基底节、额叶白质和顶叶白质，分级0–7；动脉粥样硬化通过大脑动脉环肉眼检查分级0–6；CAA通过抗β-淀粉样蛋白免疫组化镜检分级0–4。三种病理均按无、轻度、中度和重度分为四类。阿尔茨海默病（AD）病理包括整体AD综合评分、β-淀粉样蛋白负担和tau缠结密度。统计分析采用有序逻辑回归和线性回归，调整死亡年龄、性别、降压药使用及相应交互项；敏感性分析逐一加入队列、尸检间隔、糖尿病史、卒中史、吸烟、饮酒、降脂药、APOE ε4携带状态等协变量。
**研究结果**
*人口学、临床和神经病理学特征*
研究样本中，女性基线年龄和死亡年龄均大于男性，随访次数更多，教育年限更少，ARB类药物使用比例更高。女性基线高血压患病率和SBP水平更高，但DBP无差异。男性DBP下降更快，糖尿病、吸烟、饮酒和BMI比例更高。女性神经病理负担更重，小动脉硬化患病率、tau缠结密度和β-淀粉样蛋白密度均显著高于男性；动脉粥样硬化、CAA、卒中、APOE ε4携带率等无显著性别差异。
*血压下降与脑血管病理的关联*
在总体模型中，更快的SBP下降与小动脉硬化严重程度增加显著相关，且这一关联存在显著的性别×SBP斜率交互作用（p=0.01），女性中的关联强于男性。按性别分层显示，女性中SBP每加快1 mmHg/年下降，小动脉硬化严重程度升高的优势比为1.24（95%CI 1.08–1.42），而男性中无显著关联。总体模型中，更快的SBP下降还与动脉粥样硬化严重程度增加相关（OR=1.41，95%CI 1.22–1.63），但未发现与CAA相关，也未检测到动脉粥样硬化或CAA的显著性别交互作用。DBP下降与任何血管病理均无显著关联。
*血压下降与AD病理的关联*
次要分析采用线性回归检验血压下降与AD病理的关系。更快的SBP下降与更低 tau缠结密度相关，且存在显著的性别交互作用（p=0.03）：在女性中，SBP下降越快，tau缠结密度越低；在男性中则相反，SBP下降越快，tau缠结密度越高。SBP下降与整体AD病理和β-淀粉样蛋白负担无关，DBP与任何AD病理指标均无关。
*敏感性分析*
逐一加入医学、生活方式、激素、遗传和方法学协变量后，血压下降与血管病理的关联方向及幅度均未发生实质改变。仅女性分析中，调整绝经年龄或雌激素药物使用后，SBP下降与小动脉硬化的关联仍显著。按基线高血压状态分层发现，基线SBP<140 mmHg者中，血压下降与小动脉硬化和动脉粥样硬化的关联更强；而基线SBP≥140 mmHg者中关联减弱甚至不显著。
**讨论与结论**
该研究基于超过2000名平均随访9年的老年人尸检数据，证实晚年SBP下降与小动脉硬化和动脉粥样硬化严重程度相关，且SBP下降与小动脉硬化的关联在女性中尤为显著。这些结果将研究人员先前关于SBP下降与女性认知下降关联的发现延伸至脑血管病理层面，提示小血管病变可能是女性易受晚年血压下降影响的病理基础。可能的机制包括：长期高血压上调脑自动调节阈值，血压下降导致脑灌注不足；或慢性低灌注加速血管病变；也可能小动脉硬化本身降低血管顺应性和压力反射敏感性，促使血压进一步下降。研究未发现血压下降与CAA的关联，与既往文献一致。AD病理方面，女性中SBP下降与tau缠结密度降低相关，而男性中相反，该机制尚不明确。敏感性分析排除了多种混杂因素，且低基线血压者中关联更强，提示较高基线血压可能提供一定耐受空间。研究局限性包括样本以受教育程度较高的白人女性为主、缺乏中年血压数据、无法确定因果关系及血管病理评估区域有限等。
**研究结论**：晚年血压下降与脑血管疾病严重程度相关。更快的SBP下降与较重的小动脉硬化和动脉粥样硬化相关，次要分析中与较低tau缠结密度相关。然而，这些关联具有性别依赖性：SBP下降与小动脉硬化严重程度的关联在女性中特异。这些发现扩展了既往神经影像和认知证据，表明血压对老年女性大脑的不利影响更大。总体上，研究提示血压目标不能统一适用于老年人群，支持精准医学框架。对于老年女性，血压下降可能需要更密切的临床监测并重新考虑治疗阈值。未来研究将探索将纵向血压监测纳入临床实践，是否有助于更早、更有针对性地识别晚年脑血管疾病高风险个体。
