《Immunologic Research》：Effectiveness of leniolisib in reducing infections among patients with activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome (APDS)
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活化磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征（APDS）是一种罕见免疫出生错误（inborn error of immunity），以反复感染等临床表现为特征。该真实世界回顾性分析评估了leniolisib启动前后患者报告感染率。年龄≥12岁且新启动leniolisib治疗
活化磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征（APDS）是一种罕见免疫出生错误（inborn error of immunity），以反复感染等临床表现为特征。该真实世界回顾性分析评估了leniolisib启动前后患者报告感染率。年龄≥12岁且新启动leniolisib治疗的患者符合纳入条件。数据取自PANTHERx Rare Pharmacy。研究人员采用广义估计方程（GEE）Poisson回归模型及稳健标准误（robust standard errors），比较基线期（leniolisib启动前一年）与观察期（自启动至数据结束或死亡）患者报告感染率。基线期和观察期均通过标准化问卷完成感染评估的患者纳入分析（N = 71）；同时评估基线感染率（低于和高于中位数）及年龄（12–17岁和≥18岁）亚组。每患者年（PPY）平均（SD）感染率自基线期5.8（5.1）显著下降68%至观察期1.9（2.0）（率比[RR]，0.32；95%置信区间[CI]，0.24–0.42；P < 0.001）；低基线感染率患者PPY感染下降38%（RR，0.62；95% CI，0.43–0.89；P = 0.010），高基线感染率患者下降76%（RR，0.24；95% CI，0.17–0.34；P < 0.001）；12–17岁患者PPY感染下降70%（RR，0.30；95% CI，0.20–0.45；P < 0.001），≥18岁患者下降67%（RR，0.33；95% CI，0.23–0.49；P < 0.001）。真实世界证据表明，leniolisib治疗总体上及在亚组中均显著降低感染率。
研究背景：活化磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征（APDS）是一种罕见免疫出生错误（inborn error of immunity, IEI），由PIK3CD功能获得性变异或PIK3R1功能缺失性变异所致，导致磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）过度活化、机制性雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号增强及持续免疫功能障碍。APDS临床表现高度异质，反复感染最常见且常为首发症状；患者中位估计寿命64岁，较一般人群短11年，淋巴瘤和感染为最常见死因。感染相关费用在APDS年均费用中占重要部分，且与急诊和住院相关。leniolisib是选择性抑制PI3Kδ的靶向治疗，已获批用于≥12岁APDS患者（日本≥4岁）。临床试验及开放标签延长研究（OLE）显示其可改善免疫指标、降低年化感染率并减少免疫球蛋白替代治疗（IRT）使用，但临床试验外真实世界有效性尚不充分，故研究人员开展本回顾性研究。关键技术方法（≤250字）：该非干预性回顾性分析数据来源于美国leniolisib独家配药药房PANTHERx Rare Pharmacy，纳入2023年4月5日至2025年1月9日新启动leniolisib且年龄≥12岁的APDS患者，排除既往经临床试验或扩展准入项目（EAP）暴露者；以首次发药日为index date，基线期为前12个月（含index date），观察期至末次感染评估或数据截止；药师通过标准化电话问卷在入组及每季度收集患者报告感染数；采用GEE Poisson回归模型及稳健标准误比较每患者年（PPY）感染率，并评估基线感染率中位数及年龄亚组。
研究结果：研究人群。113例至少1次leniolisib配药患者中，30例因既往临床试验或EAP排除，12例因感染评估不足排除，最终71例纳入；女性50.7%，平均（SD）年龄25.8（13.4）岁，42.3%为12–17岁，57.7%为≥18岁；80.3%由过敏/免疫专科处方，54.9%经Medicaid参保；观察期平均11.1（4.2）个月。提示真实世界队列以青少年和成人为主，并具较长观察期。leniolisib治疗前后感染率。71例基线期均发生≥1次感染，观察期44例（62.0%）发生≥1次感染；感染率自5.8（5.1；Q1–Q3 2.0–7.0）PPY降至1.9（2.0；0.0–2.9）PPY，下降68%（RR，0.32；95% CI，0.24–0.42；P < 0.001）。低基线感染率组（<5 PPY，n=35）自2.4（1.2）降至1.5（1.4）PPY，下降38%（RR，0.62；95% CI，0.43–0.89；P = 0.010）；高基线组（≥5 PPY，n=36）自9.1（5.2）降至2.2（2.4）PPY，下降76%（RR，0.24；95% CI，0.17–0.34；P < 0.001）。12–17岁组（n=30）自6.6（6.0）降至2.0（2.4）PPY，下降70%（RR，0.30；95% CI，0.20–0.45；P < 0.001）；≥18岁组（n=41）自5.2（4.2）降至1.7（1.6）PPY，下降67%（RR，0.33；95% CI，0.23–0.49；P < 0.001）。提示总体及高/低基线、青少年/成人亚组均显著降低感染率。
讨论部分总结：研究人员认为leniolisib在真实世界中的感染率下降与既往临床试验及OLE结果一致；感染约占APDS年医疗费用27%（均值116,387美元，2023年价格），感染率下降可能改善日常生活并节省成本。OLE中每增加一年leniolisib治疗，年化感染率显著降低0.351（P=0.004），抗生素使用无明显增加；6例随访至6年者中4例第2年后感染数或严重度下降，3例SARS-CoV-2感染均为轻症；过渡B细胞下降2.47%，CD4:CD8比值由0.63升至1.11。与欧洲免疫缺陷学会（ESID）注册比较，leniolisib组呼吸道感染年化率显著降低（RR，0.34；95% CI，0.19–0.59），免疫球蛋白M（IgM）降低?1.09 g/L（95% CI，?1.78至?0.39；P=0.002）。局限性包括：感染未行微生物确认、未记录病因/严重度/持续时间，结局为患者报告感染负担；基线感染依赖回忆可能不准；前后设计虽以患者自身对照，仍不能排除IRT、糖皮质激素、抗菌药等时间变异混杂；12例未完成3个月随访可能选择偏倚，但年龄、性别及基线感染率大体相似，剔除2例离群后基线为6.0 vs 5.8 PPY；观察期至末次评估可能信息性删失，PPY年化加权不能消除删失机制；37例缺失6/9/12个月评估者基线感染率与总体相似；1例观察期死亡者基线感染率与总体相似；高/低基线组观察期相似，失访可能为非信息性。未来需评估<12岁患者及leniolisib免疫重建对感染率和死亡风险的长期影响。研究结论翻译：本研究提供了APDS患者启动leniolisib前后感染率的初步真实世界观察。在该回顾性分析中，年龄≥12岁患者报告在leniolisib治疗期间每年感染数较启动前一年减少68%。无论基线感染率高低或患者年龄，均观察到感染显著降低。未来需研究leniolisib免疫重建对感染率和死亡风险的长期影响。
