GLP-1 受体激动剂治疗对超重或肥胖成人骨骼的影响：系统综述

《Archives of Osteoporosis》：Skeletal effects of GLP-1 receptor agonist therapy in adults with overweight or obesity: a systematic review

　　

摘要

概述

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）广泛用于体重管理，但其对骨骼的影响尚不明确。本系统综述纳入了8项随机对照试验（n = 493），评估基于双能X线吸收法（DXA）测得的骨密度。由于各试验评估的四种药物在药理机制和减重效力方面存在显著差异，本研究对各药物分别报告结果，未进行合并分析。所有药物均缺乏充分的证据，现有证据不足以确定GLP-1 RA治疗在该人群中的骨骼效应。

目的

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）广泛用于体重管理，但其对骨骼的影响尚不确定。我们系统回顾了关于超重或肥胖成人骨密度（BMD）和骨转换标志物的随机证据，对各药物分别报告结果。

方法

本系统综述符合PRISMA 2020指南（注册编号INPLASY202630076），检索了PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL和Google Scholar数据库（2015年1月至2026年7月）。纳入的随机对照试验（RCTs）需满足以下标准：受试者为≥18岁的成人，基线平均体重指数（BMI）> 25 kg/m2，将GLP-1 RA与安慰剂或另一种抗糖尿病疗法进行比较，疗程≥12周，并报告了经双能X线吸收法（DXA）测定的骨密度。采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估偏倚风险，采用GRADE评估证据确定性。由于纳入的试验评估的药理学不同的药物在减重效力方面存在显著差异，结果采用叙述性综合，按药物分别报告；未进行荟萃分析。

结果

纳入8项RCT（n = 493）。三项试验偏倚风险低（Eriksson 2019；Hygum 2020；Hansen 2024），五项试验存在一些担忧，主要涉及随机化过程和选择性报告；没有任何药物获得两项以上低偏倚风险试验的支持。（Cai 2021贡献了两个分别评估的治疗组，因此偏倚风险评估中共有9项比较。）证据在各药物间分布不均：司美格鲁肽和度拉糖肽各仅有一项试验评估，利拉鲁肽有两项，艾塞那肽有五项。八项试验中有五项纳入了2型糖尿病患者，包括所有四项随机分配胰岛素对照组的试验；三项纳入了无糖尿病的成人，其中一项仅以肥胖为纳入标准。按研究层面基线平均BMI，五项试验处于肥胖范围（≥ 30 kg/m2），三项处于超重范围（25至< 30 kg/m2）。唯一一项司美格鲁肽试验（Hansen 2024；n = 64；偏倚风险低）产生了所有试验中最大的减重效果（估算治疗差异[ETD] ?6.8 kg，与安慰剂相比），该试验报告腰椎骨密度降低（ETD ? 0.018 g/cm2，p = 0.007）、全身骨密度降低（均数差[MD] ?0.02 g/cm2；95% CI ?0.03至?0.01）以及C-端交叉桥蛋白（CTX）升高（MD 166.50 pg/mL；95% CI 66.60至266.40）。利拉鲁肽在两个剂量下评估，结果不一致。在3.0 mg/日的体重管理剂量下，唯一一项在肥胖且无糖尿病成人中开展的试验（Jensen 2024；ETD ?6.7 kg，与安慰剂相比）报告腰椎骨密度（MD ?0.019 g/cm2；95% CI ?0.034至?0.004）和全髋骨密度（MD ?0.013 g/cm2；95% CI ?0.024至?0.002）降低。在1.8 mg/日的糖尿病治疗剂量下（Hygum 2020；?3.8 kg），无任何部位出现实质性变化（腰椎MD 0.00 g/cm2；95% CI ?0.01至0.01）。艾塞那肽试验结果不一致，腰椎骨密度变化范围从0.03 g/cm2（95% CI 0.02至0.03）（Renyuan 2015）到?0.04 g/cm2（95% CI ?0.15至0.07）（Akyay 2023）。所有药物的证据确定性均为极低。

结论

现有随机证据过于稀疏且临床异质性过大，无法确定GLP-1 RA治疗在超重或肥胖成人中的骨骼效应。每种药物最多仅被五项小型试验评估，且大多数在2型糖尿病成人而非单纯肥胖成人中开展。产生最大减重效果的两项试验——一项为司美格鲁肽，另一项为3.0 mg利拉鲁肽——在减重幅度极为相似的情况下，均报告腰椎和全髋骨密度降低，且司美格鲁肽试验还额外报告了骨吸收增加。这一一致性趋势提示需要进行专门评估，而非跨药物类别外推。需要开展样本量充足的、针对特定药物的、以骨折为终点的试验。

方案注册：INPLASY202630076