组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）介导的α-微管蛋白（K40）去乙酰化及微管去稳定化破坏PBDE-47诱导神经毒性中的自噬体-溶酶体融合

《Archives of Toxicology》：Histone deacetylase 6 (HDAC6)-mediated α-tubulin (K40) deacetylation and microtubule destabilization disrupt autophagosome–lysosome fusion in PBDE-47-induced neurotoxicity

　　

摘要

2,2′,4,4′-四溴联苯醚（PBDE-47）是一种普遍存在的环境溴化阻燃剂，可在神经组织中蓄积并引发持续性神经毒性。新兴证据表明PBDE-47会干扰神经元自噬，但其确切的上游分子机制尚不明确，这阻碍了有效保护策略的开发。本研究旨在利用在体新生大鼠海马组织和体外PC12神经细胞模型阐明其毒性调控级联反应，并探索可行的药理学干预措施。新生大鼠暴露于PBDE-47（0.1、1.0、10.0 mg/kg·bw），PC12细胞以PBDE-47（1、10、20 μM）处理以进行机制探索。结果表明，PBDE-47呈剂量依赖性地上调组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6），降低α-微管蛋白（K40）乙酰化水平，并破坏神经元微管稳定性。此类微管结构损伤损害了自噬体的逆行转运，阻断了自噬体-溶酶体融合，最终导致神经元丢失、突触蛋白减少和认知功能障碍。为验证机制和进行挽救实验，向新生大鼠分别给予1 mg/kg·bw紫杉醇（PTX）和1 mg/kg·bw微管他汀A（TBA），而PC12细胞分别以12.5 nmol/L PTX和10 μmol/L TBA处理，前者用于稳定微管，后者用于选择性抑制HDAC6。两种药理学干预均有效恢复了微管蛋白乙酰化，挽救了缺陷性自噬通量，并减轻了PBDE-47诱导的神经元损伤，其中TBA因其较高的血脑屏障渗透性和生物安全性而表现出更好的适用性。在体行为学测试证实，PTX和TBA处理显著改善了PBDE-47引起的学习和记忆缺陷。综上所述，本研究定义了HDAC6/微管乙酰化轴作为PBDE-47触发自噬转运障碍和神经毒性的核心上游通路，为预防PBDEs介导的神经疾病提供了有力的实验证据和有前景的治疗靶点。