完全从卷烟转向电子烟或仅使用电子烟后人体暴露生物标志物的改变：一项系统综述与生物标志物特异性Meta分析

《Archives of Toxicology》：Changes in human biomarkers of exposure after complete switching from cigarettes to e-cigarettes or exclusive e-cigarette use: a systematic review and biomarker-specific meta-analysis

　　

背景：可燃卷烟吸烟仍是全球可预防性过早死亡的主要原因，电子烟（electronic cigarettes）的公共卫生相关性在很大程度上取决于从卷烟转向电子烟是否能降低与吸烟相关疾病相关的毒物暴露。研究人员系统检索了人体生物监测证据，并量化了完全从卷烟转向电子烟或吸烟后仅使用电子烟时暴露生物标志物（biomarkers of exposure）的变化。方法：检索了PubMed、Scopus和Web of Science核心合集，从建库至2026年5月28日，纳入报告与电子烟使用、双重使用或转换相关的暴露或潜在危害生物标志物的人体研究。研究人员独立重复提取了研究特征、生物标志物数据以及实用的偏倚风险和资助评估。Meta分析仅限于至少有两个可比较估计值的暴露生物标志物，这些估计值针对完全转换或吸烟后仅使用电子烟的情况；双重使用证据采用叙述性综合。效应以比较转换后与基线或参考卷烟吸烟水平的均值比（ratios of means）表示，并使用限制性最大似然估计的随机效应模型进行合并。结果：共纳入60项研究。6篇出版物代表7个研究层面来源，贡献了10个生物标志物的47个生物标志物特异性效应。完全转换或吸烟后仅使用电子烟与所有合并生物标志物水平降低相关。近似降幅为：NNAL 61%，NNN 92%，3-HPMA 72%，丙烯腈代谢物CEMA 84%，HMPMA 77%，MHBMA 82%，S-PMA 90%，呼出气一氧化碳79%，碳氧血红蛋白77%，1-OHP 76%。大多数生物标志物的研究间异质性较大（I² 57–99%），且仅NNN、CEMA和碳氧血红蛋白的95%预测区间完全低于1.0；因此，合并值属于中心估计值，而非对未来任何单个研究的精确预期。叙述性证据基本一致：仅使用电子烟通常与低于卷烟吸烟的暴露相关，而双重使用者的降幅较小且取决于卷烟的替代程度。潜在危害生物标志物异质性更大，未进行合并。许多转换研究为短期、产品特异性和行业资助。结论：完全从卷烟转向电子烟或吸烟后仅使用电子烟与烟草和燃烧相关毒物的暴露生物标志物显著降低相关。当卷烟完全被替代时，暴露降幅似乎最大。这些发现描述了所测毒物暴露的降低；其本身并不能确定疾病风险降低或长期安全性。

引言（Introduction）：烟草吸烟是全球可预防性过早死亡的主要原因，吸烟相关危害主要源于卷烟燃烧产生的有毒和致癌成分，而非尼古丁本身。电子烟通过加热含尼古丁液体产生可吸入气溶胶，避免了烟草燃烧。本综述旨在量化吸烟者完全转向电子烟或仅使用电子烟后，暴露生物标志物的变化。

方法（Methods）：研究设计与报告（Study design and reporting）：本研究为系统综述与生物标志物特异性Meta分析，遵循PRISMA 2020声明，采用PECO框架界定人群、暴露、比较物和结局。协议未在PROSPERO注册，作为可重复性局限。检索策略与信息源（Search strategy and information sources）：检索了PubMed、Scopus和Web of Science核心合集，从建库至2026年5月28日，共获得14,344条记录，经去重和筛选后纳入60项研究。研究选择（Study selection）：两名评审员独立筛选标题和摘要，再评估全文，通过讨论解决分歧。对重叠人群或数据集，保留最完整的生物标志物来源，避免重复计数。纳入标准（Eligibility criteria）：纳入报告与电子烟使用、双重使用或转换相关的人体生物标志物研究，包括随机试验、临床约束转换研究、前瞻性前后设计、交叉研究、纵向转换分析和横断面比较。定义了完全转换、仅使用电子烟和双重使用等概念。排除仅报告金属生物标志物的研究，以及动物、体外或仅气溶胶研究。数据提取（Data extraction）：两名评审员独立提取研究特征、生物标志物数据和数值估计，包括均值、标准差、样本量、效应值等。偏倚风险、资助来源与行业参与（Risk of bias, funding source and industry involvement）：因研究设计多样，采用实用性领域评估，不采用统一量表，分别评估设计相关风险、混杂、依从性、结局测量、缺失数据，并单独记录资助来源和行业参与。该判断不自动排除研究，而是用于解释结果。定量综合（Quantitative synthesis）：限制在至少有两个可比较估计值的暴露生物标志物，以均值比（ratio of means）为效应量，使用随机效应模型（限制性最大似然估计）合并。仅纳入完全转换或仅使用电子烟后的比较，双重使用证据不进入主要meta分析。推导Meta分析估计值（Derivation of meta-analysis estimates）：直接报告比值时取对数标准误；报告基线和随访均值时计算均值比，并用delta方法近似标准误；报告百分比变化时推导；多产品臂合并为单一研究水平估计；重叠报告只保留一个。Meta分析模型（Meta-analysis model）：使用StataNow 19.5的meta模块，异质性以tau²、I²和Cochran's Q评估。纳入10种暴露生物标志物，不包括尼古丁等效物和可替宁；潜在危害生物标志物不合并。敏感性与稳健性检验（Sensitivity and robustness checks）：排除近似或重建估计的敏感性分析未改变方向；计算95%预测区间；对每个生物标志物进行留一分析。对3-HPMA和NNAL进行临床约束与门诊亚组分析。因每项meta分析效应数少于10，未进行小研究效应和发表偏倚检验。叙述性综合（Narrative synthesis）：不符合定量综合标准的证据按设计和生物标志物域叙述，重点关注双用中的卷烟替代程度。

结果（Results）：研究选择（Study selection）：数据库检索共获14,344条记录，经去重、筛选后纳入60项研究，其中21项为干预或转换研究，39项为观察性、交叉、转换或潜在危害生物标志物研究。纳入研究特征（Characteristics of included studies）：干预和转换研究主要来自美国和英国，多为短期临床约束研究（5–9天）或6–24周门诊随机试验。产品包括第一代电子烟、封闭式烟弹系统和尼古丁盐装置。观察性研究异质性较大，包含PATH队列分析、交叉实验、特殊人群研究等。定量综合：完全转换或仅使用电子烟后的暴露生物标志物（Quantitative synthesis: biomarkers of exposure after complete switching or exclusive e-cigarette use）：7个研究层面来源贡献47个效应，覆盖10种生物标志物。所有合并均值比均低于1.0，降幅约61%–92%。异质性较大（I² 57–99%）；仅NNN、CEMA和碳氧血红蛋白的95%预测区间完全低于1.0。敏感性分析排除3个近似估计后，NNAL、3-HPMA和S-PMA的合并均值比分别变为0.34、0.24和0.06，其余不变。留一分析显示无单一来源决定结果。亚组分析显示，NNAL在临床约束研究中的合并均值比为0.32（95% CI 0.25–0.42），门诊研究为0.58（0.40–0.85），差异P=0.010；3-HPMA对应为0.20（0.14–0.29）和0.44（0.22–0.88），P=0.053。多环芳烃：1-OHP（Polycyclic aromatic hydrocarbons: 1-OHP）：尿中1-羟基芘（1-hydroxypyrene, 1-OHP）合并均值比0.24（约降76%），各研究一致。挥发性有机化合物（Volatile organic compounds）：3-羟基丙基巯基尿酸（3-HPMA）合并均值比0.28（约降72%）；丙烯腈代谢物CEMA为0.16（约降84%）；巴豆醛代谢物HMPMA为0.23（约降77%）；1,3-丁二烯代谢物MHBMA为0.18（约降82%）；苯代谢物S-PMA为0.10（约降90%）。S-PMA的异质性主要来自一项门诊随机研究，排除后合并均值比降为0.06。一氧化碳标志物（Carbon monoxide markers）：呼出气一氧化碳合并均值比0.21（约降79%），碳氧血红蛋白0.23（约降77%），两种基质结果一致。烟草特异性亚硝胺：NNAL和NNN（Tobacco-specific nitrosamines: NNAL and NNN）：NNAL合并均值比0.39（约降61%），为最小降幅，可能与其长半衰期（数周）和不同设置下依从性差异有关。临床约束研究降幅（0.32）大于门诊（0.58）。NNN合并均值比0.08（约降92%），为最大降幅。尼古丁暴露（Nicotine exposure）：尼古丁等效物和可替宁可替宁不作为合并结局，但转换研究中尼古丁生物标志物一般保持或下降远小于毒物生物标志物，表明所观察到的毒物暴露降低并非由尼古丁戒断解释。偏倚风险与资助（Risk of bias and funding）：5个研究层面来源由电子烟或烟草制造商资助或合著，贡献了47个效应中的40个（85.1%）。结果测量偏倚风险因采用已验证检测方法而较低，但存在缺乏继续吸烟对照组、开放性设计、短期随访和行业参与等主要问题。

叙述性综合（Narrative synthesis）：仅使用者的横断面比较（Cross-sectional comparisons of exclusive users）：横断面研究一致显示，仅使用电子烟者的尿中1-OHP、NNAL和主要挥发性有机化合物代谢物水平显著低于吸烟者，但高于从未使用烟草者。PATH研究和其他人群分析也表明，多数非尼古丁生物标志物低于吸烟者。纵向转换分析（Longitudinal transition analyses）：PATH队列中，吸烟者转为仅使用电子烟后，多数亚硝胺、多环芳烃和挥发性有机化合物生物标志物下降；转为双重使用者通常无改善，除非吸烟量大幅下降。一项一年期分析显示，转为仅使用电子烟后NNAL下降约92%。交叉研究与卷烟替代的核心作用（Crossover studies and the central role of cigarette displacement）：交叉研究显示，与双重使用相比，仅使用电子烟降低了一氧化碳、1-OHP和NNAL，而仅吸烟则升高。当卷烟未被替代时，双重使用不一定降低暴露，例如NNAL在仍吸烟条件下无差异。双重使用（Dual use）：双重使用者的降幅呈中间状态，且主要取决于吸烟量减少程度。吸烟强度是暴露的主要决定因素，双重使用者不应视为同质群体。相对于不使用者的残留暴露（Residual exposure relative to non-use）：与不使用者相比，仅使用电子烟者某些暴露生物标志物仍较高，如尿中3-HPMA，以及邻甲苯胺和2-萘胺等芳香胺。电子烟并非无暴露。潜在危害生物标志物（Biomarkers of potential harm）：潜在危害生物标志物结果异质性大，均未合并。部分研究报告氧化应激、炎症标志物升高（如金属硫蛋白、8-羟基脱氧鸟苷、8-异前列腺素），血管内皮和DNA加合研究结果不一。这些发现说明降低相对暴露不等于没有生物效应。特殊人群（Special populations）：青少年中，仅使用电子烟者的烟草特异性亚硝胺和部分挥发性有机化合物暴露低于吸烟或双重使用，但高于不使用。孕妇和青少年数据与成人转换证据的政策含义不同，单独报告。

讨论（Discussion）：本综述在60项研究和47个效应中，发现完全转换或仅使用电子烟后，主要烟草和燃烧相关毒物的暴露生物标志物大幅下降，且尼古丁输送大致保持。降幅最大的是与燃烧关系密切的标志物（苯、丙烯腈、1,3-丁二烯、一氧化碳、NNN），最小的是NNAL，与其长半衰期和依从性差异一致。叙述性证据方向一致。但暴露获益取决于卷烟替代程度：双重使用获益有限，且电子烟并非无暴露。潜在危害生物标志物异质性大，不直接等同于疾病风险或长期安全。行业资助是重要问题：虽然生化检测客观，但产品选择、随访时长和报告偏倚仍受影响。局限性包括协议未注册、研究数量少、多数短期、异质性高、缺乏独立估计等。

结论（Conclusions）：完全转换或仅使用电子烟与多种毒物暴露生物标志物显著降低相关，但依赖于卷烟替代；双重使用降幅较小。电子烟并非无暴露，潜在危害生物标志物结果更不统一。需要更长随访、独立资助、统一生物标志物面板的研究，以确定这些暴露变化的持久性和临床意义。