基于人肝球体和生理药动学建模的全氟辛酸群体特异性转录组生物活性评估

《Archives of Toxicology》：Population-specific transcriptomic bioactivity assessment of perfluorooctanoic acid using human liver spheroids and physiologically based toxicokinetic modeling

摘要

全氟辛酸（PFOA）已被广泛用于工业和消费品中，最近被国际癌症研究机构（IARC）归类为1类致癌物。然而，关于与肝脏效应相关的转录组学生物活性阈值及其在临床相关人群中的变异性仍存在不确定性。在本研究中，将先前发表的原始人肝球体（LS）经PFOA暴露24小时和10天后的转录组学数据整合到基于生理的药代动力学（PBTK）和人群特异性框架中，以估算转录组学人等效剂量（HEDs）。此外，对PFOA响应基因与肝细胞癌（LIHC）相关转录组学谱之间进行了探索性一致性分析。中位转录组学HED范围为283至412 μg/kg体重（bw）/周，远高于与美国人群血清PFOA浓度第95百分位相对应的估算HED（0.0099 μg/kg bw/周）以及人肝组织样本中报道的PFOA平均浓度（0.035 μg/kg bw/周）。与健康人群相比，III级肥胖、Child-Pugh A级和B级肝硬化以及非酒精性脂肪肝疾病将转录组学HED降低了约31%–41%，尽管HED仍然显著高于参考值。基因水平分析发现，在生物活性暴露比范围1–100内仅有有限数量的基因。超过50%的PFOA响应基因表现出与LIHC相关转录组学谱一致的表达模式。尽管这些重叠的生物学意义尚不确定，但其一致性显著高于背景基因集所预期的偶然一致水平，并且主要由下调基因驱动。总体而言，本研究提供了一个以人群信息为基础的框架，用于将转录组学生物活性数据与PBTK建模相结合，在与人相关的PFOA相关肝脏效应评估中发挥作用。