胃泌素对非小细胞肺癌患者厄洛替尼吸收的预测价值

《Clinical Pharmacokinetics》：The Predictive Value of Gastrin for the Absorption of Erlotinib in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer

　　

摘要 背景与目的：胃泌素调节胃酸分泌，并在胃酸度降低时升高。厄洛替尼（erlotinib）是一种用于治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的小分子抑制剂，其吸收具有pH依赖性。因此，研究人员探讨了胃泌素水平升高（例如因使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）或胃酸缺乏所致）是否与厄洛替尼吸收减少相关。 方法：本研究采用了两项既往开展的非小细胞肺癌患者厄洛替尼治疗药代动力学研究的数据，进行药理学原理验证分析。在上述研究中，患者被随机分配至使用或不使用PPI。研究人员定量检测了厄洛替尼服用前即刻采集样本中的胃泌素水平，并用于研究与厄洛替尼浓度的相关性。药代动力学终点包括药时曲线下面积（area under the curve，AUC）、谷浓度和最大浓度（Cmax），上述指标与胃泌素浓度进行相关性分析，并在高胃泌素血症（胃泌素≥150 pg/mL）患者与非高胃泌素血症患者之间进行比较。 结果：共纳入52例接受厄洛替尼治疗的患者。胃泌素与厄洛替尼AUC0–12h（r = ?0.277；p = 0.047）及Cmax（r = ?0.423；p = 0.002）呈显著负相关。在11例高胃泌素血症（胃泌素≥150 pg/mL）患者中，厄洛替尼Cmax中位数降低超过30%（1890 ng/mL对1200 ng/mL；p = 0.024）。高胃泌素血症患者的厄洛替尼AUC0–12h和AUC0–24h中位数分别呈降低29%（p = 0.087）和23%（p = 0.074）的非显著趋势。 结论：胃泌素浓度可能作为厄洛替尼吸收的潜在标志物，有助于识别存在厄洛替尼暴露不足风险的患者。

论文解读：胃泌素作为非小细胞肺癌患者厄洛替尼吸收预测标志物的药理学原理验证研究

一、研究背景与科学问题

肿瘤领域的个体化医疗旨在为每位患者量身定制全身治疗方案。癌症患者的个体特征已被证实可改变药物反应，既影响抗肿瘤疗效也影响毒性。一个突出的例子是合并用药对口服小分子抑制剂（small-molecule inhibitors，SMIs）吸收的影响。其中，质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）已被证明可降低多种SMIs的吸收，其机制在于PPI抑制胃酸分泌，导致胃内pH升高。由于许多SMIs（如索托拉西布、帕唑帕尼、帕博西尼等）需要强酸性环境才能充分溶解，PPI引起的胃内pH升高会阻碍其溶解及随后的胃肠吸收。厄洛替尼作为治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的SMI，其吸收同样受此影响——与PPI合用时吸收率降低47%，可能导致临床相关的药物暴露不足甚至治疗无效。

然而，PPI并非导致胃内pH升高的唯一原因。胃部炎症（即慢性萎缩性胃炎）可引起黏膜发育不良，导致产酸壁细胞丧失，这可由环境因素（如慢性幽门螺杆菌感染）或自身免疫性胃炎引起。无论何种原因，壁细胞的破坏最终导致持续的胃内高pH状态，即胃酸缺乏症。生理条件下，胃pH受激素胃泌素调节，胃泌素由G细胞产生，与胃pH形成直接反馈回路：胃泌素在胃内pH升高时刺激壁细胞产酸，因此胃泌素与胃内pH呈反比关系。在胃酸缺乏患者中，壁细胞缺失导致无法对胃泌素作出反应，引起胃泌素大量病理性增加，即高胃泌素血症（胃泌素超过150 pg/mL的生理极限）。

鉴于许多SMIs存在显著的个体间暴露差异，胃酸缺乏可能导致部分接受pH依赖性SMI治疗的患者出现亚治疗剂量暴露。这些患者理论上可通过治疗期间测定胃泌素来识别。然而，目前尚不清楚胃泌素浓度是否与pH依赖性SMIs的吸收相关。因此，本研究旨在验证胃泌素浓度能否预测NSCLC患者中pH依赖性SMI厄洛替尼的吸收减少和暴露降低。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为药理学原理验证分析，使用了来自两项既往临床药代动力学研究的52例EGFR突变NSCLC患者的前瞻性采集样本。这两项干预性交叉研究将接受每日一次厄洛替尼治疗的患者随机分配至合用或不合用PPI（埃索美拉唑40 mg）的方案，患者随后在用水服用厄洛替尼与用牛奶或可乐服用之间交叉转换。本分析仅使用对照饮料（水）条件下采集的样本。胃泌素浓度在空腹条件下、厄洛替尼给药前的药代动力学样本中测定，样本储存于?80°C，采用Immulite 2000 XPi免疫测定法（西门子医疗）在荷兰鹿特丹Erasmus大学医学中心临床化学科进行检测。厄洛替尼血浆浓度采用经过验证的液相色谱-串联质谱法测定，药代动力学参数采用Phoenix WinNonlin 6.3软件通过加权非房室模型分析计算，包括AUC、谷浓度、C_max和达峰时间（T_max），并根据厄洛替尼的剂量线性药代动力学特征将浓度线性归一化至150 mg剂量。统计分析采用Spearman相关分析胃泌素水平与药代动力学终点之间的关系，采用Mann-Whitney U检验比较高胃泌素血症组与正常组的差异。

三、主要研究结果

3.1 胃泌素对厄洛替尼药代动力学的影响

52例患者的中位胃泌素水平为60.4 pg/mL（四分位距22.2–125.3）。其中22例患者使用PPI，PPI使用者的中位胃泌素水平显著高于非使用者（131.0对29.4 pg/mL；p < 0.001）。将胃泌素作为连续变量分析时，AUC_0–12h与胃泌素水平呈显著负相关（r = ?0.277；p = 0.047），C_max在胃泌素水平较高的患者中显著降低（r = ?0.423；p = 0.002），而T_max随胃泌素水平升高而延长（r = 0.539；p < 0.001）。

3.2 高胃泌素血症患者的厄洛替尼暴露比较

将患者分为生理性胃泌素水平组（<150 pg/mL；n = 41）和高胃泌素血症组（≥150 pg/mL；n = 11）进行比较，高胃泌素血症患者的中位C_max降低30.1%（1890 ng/mL对1200 ng/mL；p = 0.024）。高胃泌素血症患者的厄洛替尼AUC_0–12h和AUC_0–24h中位数分别呈降低29%（p = 0.087）和23%（p = 0.074）的趋势，但未达到统计学显著性。在未使用PPI的患者中，仅1例胃泌素超过150 pg/mL。

四、讨论与结论

本研究首次在临床上评估胃泌素作为pH依赖性药物吸收的预测指标，证明了胃泌素浓度与厄洛替尼药代动力学之间的关联。与假设一致，胃泌素与吸收依赖性参数C_max和T_max的相关性最强，与AUC的相关性次之。高胃泌素血症患者的C_max和AUC_0–12h分别比生理性胃泌素水平患者低30%和29%，美国食品药品监督管理局认为药物浓度降低超过25%即具有临床相关性。然而，由于纳入的交叉药物相互作用研究仅让患者短期暴露于PPI，长期生存影响无法在本分析中评估。讨论部分提出了若干改善暴露的策略：停用PPI；对于严重消化不良或慢性萎缩性胃炎所致胃酸缺乏的患者，可合用酸性饮料（如可乐）以增强吸收；最大化SMI与PPI给药间隔（如>8小时）；或改用无pH依赖性溶解度的其他EGFR-SMI（如阿法替尼或奥希替尼）。胃泌素也可能成为其他具有pH依赖性吸收的SMIs（如帕唑帕尼和帕博西尼）的相关生物标志物。本队列中的高胃泌素血症主要由PPI诱导，研究结果仍需在非药物诱导的高胃泌素血症患者中进一步验证，以确定胃泌素在病理性高胃泌素血症/胃酸缺乏情况下是否也是独立的吸收标志物。

结论：本研究首次系统性地检验了胃泌素与pH依赖性SMI厄洛替尼浓度之间的关联。胃泌素与厄洛替尼药代动力学之间反向关系的发现表明，胃泌素可能是厄洛替尼药物吸收的潜在临床相关预测因子。这一机制也可能扩展到其他具有显著pH依赖性吸收的SMIs，但需进一步验证。