基于半固态挤出3D打印的犬用别嘌醇个性化片剂开发与质量评价研究

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Development and Evaluation of 3D Printed Allopurinol Tablets for Veterinary Use

　　

： 目的： 犬利什曼病（Canine leishmaniasis）是拉丁美洲最重要的地方性人畜共患病之一，影响数千人。犬只的治疗通常涉及使用具有杀利什曼原虫活性的药物如别嘌醇（Allopurinol），常与米替福新（miltefosine）或葡甲胺锑酸盐（meglumine antimoniate）联合给药。长期管理常依赖人用制剂（100或300 mg片剂）的标签外使用，需通过分割片剂来实现感染犬只的剂量调整，这可能损害给药准确性。 方法： 为解决此局限，研究人员采用半固态挤出（semi-solid extrusion, SSE）3D打印技术开发了别嘌醇打印片（ALLO-3D），以实现中小型犬的剂量个性化。研究了打印片的药物溶出及释放动力学。采用印刷药品绿色度评估指数（Index of Greenness Assessment of Printed Pharmaceuticals, iGAPP）评价了3D打印过程的绿色度特征。 结果： 优化后的处方由羟丙甲纤维素（hydroxypropyl methylcellulose, HPMC）、一水乳糖、交联羧甲纤维素钠（croscarmellose sodium, CCS-Na）及水-乙醇（7:3，v/v）黏合溶液组成，表现出速释特征（Q = 75%；45 min）。所开发的打印片平均重量为390.1 mg（RSD = 1.65），药物含量为39.83 ± 0.75 mg/片，含量均匀度为104.74 ± 2.36%（AV = 5.4）。所有质量控制试验均符合口服固体制剂官方药典要求。药物释放曲线最佳符合一级动力学模型（R2 > 0.95）。 结论： 这些发现表明，SSE 3D打印是生产含别嘌醇个性化打印片的一种有前景的策略，可实现准确的剂量调整，并有望改善犬利什曼病的治疗管理。此外，根据iGAPP指标，ALLO-3D制造过程在环境影响方面被证明是适宜的。

一、研究背景与问题

犬利什曼病（Canine leishmaniasis）是拉丁美洲最重要的地方性人畜共患病之一，由利什曼原虫（Leishmania spp.）感染引起，影响大量动物和人类。在犬只治疗中，别嘌醇（Allopurinol）作为利什曼抑虫剂被广泛使用，通常以10 mg/kg的剂量长期给药，常与米替福新或葡甲胺锑酸盐联合使用。然而，目前市场上缺乏兽用专属的别嘌醇制剂，临床实践常依赖人用100 mg或300 mg片剂的标签外使用。由于犬只体型差异大，临床常需将人用片剂分割以调整剂量，但片剂分割过程可能导致剂量不准确和含量均匀度偏差，尤其在片剂尺寸较小的情况下问题更为突出。此外，长期使用人用制剂还可能使动物暴露于潜在有害的辅料。因此，亟需一种能够实现精确、个性化给药的替代制药策略。3D打印技术因其能够实现精确剂量定制和个体化剂型制造而受到药学领域的广泛关注，其中半固态挤出（SSE）3D打印因其低温操作、适合热敏性药物、工艺简单且成本较低等优势，在兽用个性化药物开发中展现出独特潜力。

二、研究目的与意义

本研究旨在采用SSE 3D打印技术开发含别嘌醇的兽用个性化打印片（ALLO-3D），以40 mg剂量作为概念验证，证明生产适用于犬利什曼病治疗中基于体重剂量个性化的剂型的可行性。该研究填补了被忽视的人畜共患病领域个性化药物开发的空白，为兽用复方药房提供了一种可实现精确剂量调整、提高治疗依从性且环境友好的新型制药途径。

三、主要技术方法

研究人员采用了以下关键技术方法开展研究：首先通过筛选设计1（手动挤出试验）评估不同辅料组合和黏合溶液配方的可挤出性和形状保持能力；随后通过筛选设计2（SSE 3D打印）使用Wiiboox Sweetin食品级3D打印机（中国）进行实际打印，打印参数为直径15 mm、高度5 mm、打印速度7 mm/s、100%填充密度；采用巴西药典方法进行药物含量测定（UV-VIS分光光度法，250 nm波长）和溶出试验（0.01 N HCl，桨法，75 rpm，Q = 75%）；使用iGAPP（Index of Greenness Assessment of Printed Pharmaceuticals）工具评估制造过程的绿色度特征。所有分析方法均按照ICH Q2(R2)指南进行了验证。

四、研究结果

1. 3D打印墨水制备与评价（筛选设计1和2）

研究人员系统评价了含不同辅料的多种配方。不含聚合物且使用80°C预热玉米淀粉作为黏合溶液的配方（F1）手动挤出性不足且无法保持形状。含羧甲纤维素钠（CMC-Na）和玉米淀粉的配方（F2–F4）虽具有良好挤出性和可打印性，但药物释放不佳。以乳糖替代玉米淀粉的配方（F5、F6）形状保持能力不足。最终，含6.25%别嘌醇、2.0% HPMC、5.0% CCS、46.75%乳糖和40%黏合溶液的F7配方表现出最佳综合性能，具有优异的手动挤出性、满意的打印性和符合速释要求的药物释放特征（30 min释放85%）。乳糖作为填充剂不仅有助于片剂硬度，还可能因其温和味道提供适口性优势。

2. 打印片表征

ALLO-3D打印片设计尺寸为15 × 15 × 5 mm，干燥后实际平均尺寸为12.11 ± 0.05 × 12.3 ± 0.05 × 4.91 ± 0.06 mm，尺寸保真度（DF）分别为80.73%、82.0%和98.2%。干燥时间为40 min，黏合溶液蒸发百分比恒定（36.75 ± 1.97%）。平均重量为390.1 ± 0.69 mg，药物含量为39.83 ± 0.75 mg/片，含量均匀度为104.74 ± 2.36%（AV = 5.4），所有质量控制指标均符合巴西药典对片剂的质量标准。环面（torus）几何设计展现出良好的药剂学性能，其优势包括：可通过调节表面积调控药物释放，以及潜在的掩味作用。

3. 体外释放研究

在不同溶出介质体积（900、500和200 mL）下，900 mL和500 mL条件下的溶出曲线相似（DE%₉₀₀ = 80.70 ± 0.13；DE%₅₀₀ = 78.63 ± 0.33），而200 mL条件下溶出效率显著降低（DE%₂₀₀ = 70.88 ± 0.49），可能归因于流体动力学和接触面积的变化。在pH 1.2–7.5范围内，各条件下的溶出曲线具有相似性（DE%介于80.70–82.17之间），30 min内药物释放均超过85%。在药典条件下（0.01 M HCl，桨法，75 rpm），溶出曲线最佳符合一级动力学模型（R2 = 0.951），表现出典型的速释特征。研究指出，标准人用溶出条件不能完全反映犬胃肠道的生理特点（如较高胃pH值和较小液体体积），未来需采用生物相关介质开展进一步研究。

4. iGAPP绿色度评价

根据iGAPP指标，所提出的SSE 3D打印工艺在大多数评价参数上获得绿色评分，仅在与配方中活性成分数量相关的参数上获得红色评分。SSE工艺的主要绿色优势在于整个制造过程（打印前、打印中、打印后）均维持在25°C，降低了能耗，同时避免了活性药物成分的热降解风险，有利于制剂稳定性。

五、讨论与结论

本研究成功开发了采用SSE 3D打印技术制备的含别嘌醇打印片，该剂型具有适合个性化和小规模生产的药剂学特性。优化配方由HPMC、一水乳糖、CCS-Na和水-乙醇黏合溶液组成，表现出速释特征，所有质量控制试验均符合口服固体制剂官方药典要求。该制剂相比市售100 mg别嘌醇片具有明显优势：以较低药物剂量配合较大剂型尺寸，既可整片给药也可按体重分割给药，避免了传统片剂分割带来的含量均匀度问题。SSE工艺具有操作简便、成本较低、易于在分散化环境中实施等优势，特别适合兽用复方药房应用。从环境影响角度看，该制造过程获得了iGAPP指标所提出的“绿色”分类。研究结论表明，SSE 3D打印是生产个性化别嘌醇打印片的一种有前景的策略，能够实现准确的剂量调整，有望改善犬利什曼病的治疗管理，同时也为被忽视的人畜共患病领域提供了创新的药物开发途径。