表面工程化固体脂质纳米颗粒用于增强头孢泊肟酯的口服递送：从质量源于设计优化到药代动力学验证

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Surface-Engineered Solid Lipid Nanoparticles for Enhanced Oral Delivery of Cefpodoxime Proxetil: From Quality-by-Design Optimization to Pharmacokinetic Validation

摘要

头孢他啶酯（CP）在水中的溶解度低，且穿越肠壁的能力有限，这可能会阻碍其口服吸收。本研究采用热高压匀化法制备了载CP的固体脂质纳米粒（CP-SLNs），并利用三因素Box-Behnken设计优化了脂质含量、吐温80浓度和匀化压力；随后在脂质相中加入硬脂胺以制备阳离子性CP-SA-SLNs。对各类制剂在粒径、多分散性、Zeta电位、包封率、固态特征、形态、体外释放、抗菌活性、肠道转运以及大鼠口服药代动力学等方面进行了考察。同时在温度和湿度加速条件下进行了90天的短期物理稳定性观察。改性制剂的流体动力学直径为233 nm，多分散性指数为0.30，Zeta电位为+25 mV，包封率为90.60%。24 h后，CP-SA-SLNs释放了88.74%的药物，而未改性的CP-SLNs释放率约为91.45%。在翻转肠囊实验中，120 min后每单位面积的累积转运量分别为：CP-SA-SLNs为0.0904 μg/cm2，CP-SLNs为0.0852 μg/cm2，药物分散体系为0.0758 μg/cm2。血浆浓度-时间曲线表明，给予CP-SA-SLNs后的暴露时间更长，尽管经环己酰亚胺预处理后暴露程度有所下降。然而，这些药代动力学发现仍属探索性质，因为现有记录中不包含完全经过验证的生物分析方法、动物水平数据或所有必要的环己酰亚胺对照。硬脂胺的加入改变了粒子的电荷，并导致释放速率减慢以及实验中所观察到的肠道转运量增加。在得出口服生物利用度或淋巴转运改善的结论之前，必须确认批次组成、肠囊方向、生物分析性能、重复水平统计以及动物水平药代动力学数据。