综述：发掘 Wnt 信号通路在神经退行性疾病中的治疗潜力

《Metabolic Brain Disease》：Unlocking therapeutic potential of Wnt signaling pathway in neurodegenerative diseases

　　

摘要

Wnt信号通路是中枢神经系统中高度保守的调控网络，对神经元的存活、突触可塑性以及血脑屏障的完整性至关重要。越来越多的证据表明，经典与非经典Wnt信号通路的失调对主要神经退行性病变和神经系统疾病的病理生理过程具有深远影响，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和创伤性脑损伤（TBI）。本研究对多种疾病中Wnt通路的改变进行了比较性和机制性综述，同时强调了共同分子事件，如GSK-3β过度激活、β-catenin不稳定、神经炎症、突触功能障碍和血脑屏障破坏。与传统针对单一疾病的综述不同，本文通过整合共同的及疾病特异性的Wnt相关通路，识别了重叠的治疗靶点，包括GSK-3β、DKK1、LRP5/6和Wnt配体。此外，本文还对涉及天然物质、Wnt调节剂和通路靶向治疗的新转化方法进行了批判性分析。综上所述，本研究将Wnt信号通路作为神经退行性疾病未来精准治疗的潜在神经保护和再生靶点进行阐述。

图形摘要

一幅说明经典Wnt/β-catenin信号如何促进神经保护和神经元功能的示意图。在生理状态下，通过Frizzled（FzD）受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）激活Wnt信号，促进β-catenin核转位和积累，抑制β-catenin降解，并通过Dishevelled（DVL）促进信号传递。这种Wnt靶基因转录的激活导致糖原合成激酶-3β（GSK3β）的抑制、神经发生、神经保护、突触可塑性增强以及功能和行为结果的改善。另一方面，Wnt信号的抑制导致β-catenin降解和Wnt靶基因的转录抑制，从而损害神经元迁移和神经发生，减少树突生长，损害突触可塑性，并引起与神经退行相关的行为功能障碍。

Wnt信号通路是中枢神经系统中高度保守的调控网络，对神经元的存活、突触可塑性以及血脑屏障的完整性至关重要。越来越多的证据表明，经典与非经典Wnt信号通路的失调对主要神经退行性病变和神经系统疾病的病理生理过程具有深远影响，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和创伤性脑损伤（TBI）。本研究对多种疾病中Wnt通路的改变进行了比较性和机制性综述，同时强调了共同分子事件，如GSK-3β过度激活、β-catenin不稳定、神经炎症、突触功能障碍和血脑屏障破坏。与传统针对单一疾病的综述不同，本文通过整合共同的及疾病特异性的Wnt相关通路，识别了重叠的治疗靶点，包括GSK-3β、DKK1、LRP5/6和Wnt配体。此外，本文还对涉及天然物质、Wnt调节剂和通路靶向治疗的新转化方法进行了批判性分析。综上所述，本研究将Wnt信号通路作为神经退行性疾病未来精准治疗的潜在神经保护和再生靶点进行阐述。

图形摘要

一幅说明经典Wnt/β-catenin信号如何促进神经保护和神经元功能的示意图。在生理状态下，通过Frizzled（FzD）受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）激活Wnt信号，促进β-catenin核转位和积累，抑制β-catenin降解，并通过Dishevelled（DVL）促进信号传递。这种Wnt靶基因转录的激活导致糖原合成激酶-3β（GSK3β）的抑制、神经发生、神经保护、突触可塑性增强以及功能和行为结果的改善。另一方面，Wnt信号的抑制导致β-catenin降解和Wnt靶基因的转录抑制，从而损害神经元迁移和神经发生，减少树突生长，损害突触可塑性，并引起与神经退行相关的行为功能障碍。